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人类身高是一个非常典型的复杂形状，它不是由单个基因决定，而是被认为由多个基因组成的调控网络所影响，其中每个基因对身高的影响通常只有几毫米，迄今发现的对身高影响最大的基因突变FBN1E1297G也只影响了约4厘米。此外，整体身高通常被认为是身体不同区域（例如脊柱、腿部）分区生长的结果，例如，相同身高的人，腿长可能并不一样，从而导致身体的比例不同。人类身高如此多样性的变化源自构成长骨生长板（也就是骨骺线）的软骨细胞的调控变化。然而，目前我们缺乏对人类骨骼中软骨细胞的表观遗传调控和基因表达的了解，因此无法理解控制身高生物学的基本调控机制。近日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Functional genomics of human skeletal development and the patterning of height heritability 的研究论文。该研究揭示了人类骨骼发育的功能基因组学和身高遗传模式。在探索复杂、高度多基因性状的遗传基础的过程中，人们正在对越来越大的样本量进行全基因组关联研究（GWAS），以识别性状建立相关的遗传突变。这种方法已应用于人类各种表型研究，从体质特征（例如身高、体重指数）到常见疾病（例如阿尔茨海默病、糖尿病等）。例如，一项针对身高的GWAS荟萃分析，涉及500多万人，揭示了约1.2万个与潜在相关突变位点，这些位点主要位于非编码调控元件区域。通过大规模的遗传学和转录组学研究证实了非编码基因组对复杂性状的重要性，这些研究揭示了大量非编码突变如何通过近端（顺式调控）和远端（即反是调控）机制影响基因的转录调控。因此，复杂性状可能通过在转录水平上起作用的广泛调控网络来控制，但会受到相关细胞类型突变的表观遗传背景的影响。这些研究还表明，对于某些复杂性状，基因关联的分布会遍及整个基因组，其潜在遗传结构是大量多基因的，甚至是“全基因的”，即小效应贡献分散在整个基因组中。总的来说，这解释了归因于每个性状的很大一部分变异性。这些小效应通过反式效应被综合起来，即遗传变异影响那些与性状“相关”的“外周”基因，这些基因通过与性状相关的细胞调控网络（例如通过转录调节关系）更直接地整合到那些更“核心”的性状生物学相关的基因上。身高被认为很可能是极度多基因遗传的。然而，身高在多大程度上符合从全基因模型概念化中得出的预期，仍有待通过在相关细胞类型上生成的调控网络数据进行验证。换句话来说，目前普遍缺乏一种方法来建立一个客观的框架，以检验任何特定的复杂性状是否符合全基因性。在这项新研究中，研究团队提出了一种新方法来测试身高这一被研究最多的复杂性状的全基因性特征。首先，研究团队通过从发育中的人类骨骼不同生长板的软骨细胞样本中生成大量的表观遗传和转录组学图谱，发现了塑造人类骨/关节发育的新型调控网络。软骨细胞是人体骨骼发育过程中重要的身高生物学基础。由于整体身高通常被认为是身体不同区域（例如脊柱、腿部）分区生长的结果，因此，研究团队还阐明了发育中骨骼具有区域特异性的调控网络，解析了骨骼元件特异性变异和整体作用变异对骨骼生长的调控影响，揭示了调控多效性在控制身高变化中的首要重要性。接下来，研究团队利用这一庞大的数据集，结合GIANT联盟和英国生物样本库（UK Biobank）最近对身高全基因组关联研究（GWAS）进行的大规模荟萃分析，探索表观遗传修饰、基因表达、调控变异和身高之间的关系。利用这些丰富的关联图，研究团队描述了身高的遗传基础，并使用它们来测试全基因模型。然后，研究团队对2型糖尿病（T2D）进行了单独的独立检查，以进一步证明该方法具有更广泛的适用性。总的来说，该研究为我们理解复杂性状提出了一种新方法，包括在一个广泛的调控框架内整合高分辨率分子数据集和遗传关联信息，可以扩展到其他复杂性状的研究，进一步揭示了连接基因型和表型的潜在生物学机制。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01256-X
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