无限制的炎症可能会导致宿主组织损伤，甚至引发自身免疫疾病。Toll样受体（TLR）是免疫系统中重要的模式识别受体（PRR）之一，通过识别病原体相关分子模式来启动固有免疫反应。因此，必须精确地调控TLR及其下游信号通路，以防止免疫应答失衡和免疫疾病的发生。然而，这一复杂网络背后的分子机制尚未完全阐明。
2024年11月25日，曹雪涛院士团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：Promotion of TLR7-MyD88-dependent inflammation and autoimmunity in mice through stem-loop changes in Lnc-Atg16l1 的研究论文。
TLR7是重要的TLR成员，可识别外源单链RNA（single-stranded RNA，ssRNA），激活下游固有信号通路。TLR7激活诱导促炎细胞因子和I型干扰素（IFN-I）的产生。然而，体内TLR7信号的过度表达或异常激活被发现与包括系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）在内的多种自身免疫性疾病的发生发展密切相关。
因此，阐明TLR7信号通路在体内的调控及其潜在机制对于治疗这些自身免疫性疾病至关重要。TLR7可以识别外源性富含GU的ssRNA，但调控TLR信号传导尤其是TLR7和相关自身免疫性疾病的潜在内源性RNA尚不清楚。
长链非编码RNA（lncRNA）序列多样、结构灵活、分布广泛，近年来被证明在炎症中发挥重要作用。与蛋白质相比，lncRNA在细胞过程中的功能更多地依赖于包括结构在内的内在特性。之前的研究表明，RNA的结构变化在细胞中具有不同的功能结果。系统性红斑狼疮（SLE）患者体内存在多种改变（例如代谢重编程、表观遗传动力学和翻译后修饰等）。因此，这些病理状态有可能改变细胞内RNA的结构，进而影响TLR7信号传导和TLR7相关自身免疫性疾病的进展。
在这项最新研究中，研究团队使用iCLIP-seq和功能分析鉴定了一个与TLR7结合的lncRNA——Lnc-Atg16l1，它可以促进TLR7和其他MyD88依赖的TLR信号传导。
该研究证明Lnc-Atg16l1可以与活化的TLR7结合，并通过促进TLR7和MyD88的相互作用增强TLR7信号通路和炎症。该研究进一步揭示了Lnc-Atg16l1的茎-环结构（stem-loop structure）改变在促进TLR7信号传导中发挥重要作用，并在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中得到了证实。
综上所述，该研究揭示了自身RNA结构如何影响固有感受器触发固有反应和自身炎症的一般机制，并为控制TLR相关自身免疾病提供了潜在策略。
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54674-4
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