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我们的免疫系统依赖专门的效应T细胞来抵抗病原体和癌细胞，然而，在癌症或慢性感染的情况下，持续的抗原刺激会导致T细胞的效应功能受损，发展为耗竭T细胞（TEX），导致免疫检查点阻断（ICB）疗法和CAR-T细胞疗法难以发挥最佳效果。与功能性的效应T细胞相比，耗竭T细胞（TEX）高表达抑制性受体（例如PD-1、TIM-3）以及转录和表观遗传水平的重编程。此外，TEX还会发生代谢重塑，然而，营养代谢对控制TEX分化的表观遗传修饰的影响，目前尚不清楚。2024年12月12日，索尔克研究所 Susan Kaech 团队（马世鑫博士为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates 的研究论文。该研究发现，从醋酸到柠檬酸的营养转换在T细胞命运决定中发挥着关键作用，这一营养转换将T细胞从活跃的效应细胞状态转变为耗竭细胞状态。这一发现强调了代谢变化如何影响T细胞的特性，并为维持免疫功能的干预开辟了途径。不同的营养素可以改变细胞的基因表达、功能和特性，这一发现显著促进了对营养和全身细胞健康之间关系的理解。也有助于开发出针对这些营养依赖机制的新疗法，以帮助T细胞保持活性，从而更好地对抗癌症或艾滋病等慢性疾病。论文通讯作者 Susan Kaech 教授表示，俗话说“人如其食”（You are what you eat），而这项研究告诉我们，在细胞水平也是如此。这项研究在两个层面上令人兴奋：在基础层面上，发现了细胞的功能直接与其营养关联；在具体层面上，为T细胞如何功能失调或耗竭以及如何防止这种情况提供了新线索。除了转录和表观遗传水平的重编程外，代谢重塑是T细胞分化（包括T细胞耗竭）的另一个标志。效应T细胞通过消耗和代谢葡萄糖及氨基酸来支持其生长、增殖和效应功能，而TEX细胞的营养代谢逐渐发生变化，其线粒体功能下降，更依赖糖酵解，氧化脂质摄取增加，从而损害其效应能力。然而，目前尚不清楚CD8+ T细胞营养利用的这种转变是否有助于在整个分化过程中建立和/或维持不同的表观遗传、转录和功能状态。代谢是将营养物质加工为代谢物并产生能量的细胞核心过程。营养物质为所有的细胞活动提供资源，但它们必须首先被分解成小分子代谢物。代谢物有许多用途，包括促进表观遗传调控。在任何特定时间，哪些基因在一个细胞中表达，以及表达多少，决定了整个细胞的行为和它们的身份。在这项研究中，研究团队想搞清楚——代谢变化是否会导致将效应T细胞转化为耗竭T细胞（TEX）的表观遗传变化？营养和耗竭T细胞（TEX）的分化之间是否有联系？乙酰辅酶A（acetyl-CoA）是最重要和最常见的代谢物之一，效应T细胞和耗竭T细胞（TEX）都会产生乙酰辅酶A，但它们又有一个显著区别——耗竭T细胞倾向于使用ACLY（ATP-柠檬酸裂解酶）从柠檬酸来制造乙酰辅酶A，而效应T细胞使用ACSS2（乙酰辅酶A合成酶2）从醋酸来制造乙酰辅酶A。这种代谢偏好差异引起了研究团队的兴趣，促使了他们进行进一步研究，他们发现，在小鼠以及人体组织样本中，ACSS2基因在效应T细胞中的表达最为强烈，在耗竭中的表达却大幅降低。相反，ACLY基因在效应T细胞和耗竭T细胞中的表达相似，但在耗竭T细胞中的表达略高。这表明T细胞需要表达ACSS2来维持其功能状态，而随着耗竭的发生，其对ACLY的依赖性会越来越大。为了验证上述发现，研究团队分别敲除T细胞的ACLY和ACSS2基因，结果显示，ACLY的缺失增强了T细胞的抗肿瘤活性，而ACSS2的缺失则相反，降低了T细胞抗肿瘤效果。同时，细胞核内ACSS2的过表达或ACLY的抑制，可抑制耗竭T细胞（TEX）的分化，并增强肿瘤特异性T细胞反应。这一发现引出了一个新问题——ACLY和ACSS2生成的乙酰辅酶A是否决定了耗竭T细胞（TEX）的形成？
耗竭T细胞（TEX）摆脱ACSS2，转而严重依赖ACLY，这迫使它们更多地使用柠檬酸而不是醋酸来产生乙酰辅酶A。他们进一步发现，ACSS2和ACLY分别将醋酸和柠檬酸转化为乙酰辅酶A，并堆积在细胞核的不同位置。然后，这些堆积的乙酰辅酶A与独特的组蛋白乙酰转移酶联系在一起，进而重塑DNA并影响基因，从而改变细胞行为和身份。论文第一作者、Susan Kaech 实验室的博士后研究员马世鑫表示，我们震惊且兴奋地发现，细胞所利用的营养物质类型改变了它们的基因表达和身份，这也意味着我们有了一个全新的营养依赖过程，可以通过靶向这一过程来更好地帮助我们对抗慢性疾病。上述发现揭示了最初的营养物质经过几个步骤最终决定了T细胞命运：1）代谢酶（ACSS2或ACLY）决定了对营养素的使用；2）代谢酶（ACSS2或ACLY）决定了产生的乙酰辅酶A的堆积的位置；3）乙酰辅酶A的位置决定了哪些修饰基因的组蛋白乙酰转移酶被激活；4）这些组蛋白乙酰转移酶要么维持效应T细胞特性，要么促进T细胞向耗竭T细胞（TEX）转变。两个T细胞的营养选择改变了它们的身份——左边蓝色的T细胞（效应T细胞）更喜欢利用醋酸，，右边的红色T细胞（耗竭T细胞）更喜欢利用柠檬酸。营养和细胞身份之间的这种新联系为耗竭T细胞（TEX）特性提供了新的解释，并反过来为未来的免疫治疗提供了大量新靶点，以帮助T细胞保持更长时间的“启动”状态。通讯作者Susan Kaech教授和第一作者马世鑫博士最后，Susan Kaech 教授表示，这项研究提出了一个前所未有的激进概念——营养决定了T细胞命运，我们看到细胞的营养偏好对细胞身份和功能的明显影响。这些发现将不只局限于免疫疗法和免疫学领域，实际上，人体内的每个细胞类型都使用这些代谢过程，因此可以从这些发现中得出许多其他发现和治疗创新。https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj3020
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