Nature子刊：肿瘤内注射三联mRNA-LNP疗法，诱导全身抗肿瘤免疫

学术 2024-12-18 07:30 北京

治疗性mRNA是一种多功能和精确的工具，可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。mRNA编码的免疫刺激蛋白（例如细胞因子和共刺激分子），可以促进免疫效应细胞靶向和清除癌细胞。

肿瘤内注射治疗性mRNA，可增加肿瘤微环境（TME）中免疫刺激蛋白的浓度，在临床前肿瘤模型中诱导有效的抗肿瘤反应，同时降低全身暴露，从而降低毒性。然而，由于裸mRNA的不稳定性、易被核糖核酸酶降解以及有限的细胞摄取，裸mRNA的翻译效率仍然很差。通过脂质纳米颗粒（LNP）封装治疗性mRNA可以克服这些问题，提高其在TME中的翻译效率和整体治疗效果。

近日，比利时的科学家在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Intratumoral delivery of lipid nanoparticle-formulated mRNA encoding IL-21, IL-7, and 4-1BBL induces systemic anti-tumor immunity 的研究论文。

该研究开发了一种三联LNP疗法，肿瘤内注射LNP递送的编码IL-21、IL-7和4-1BBL的mRNA，可诱导全身抗肿瘤免疫反应。

IL-21（白细胞介素-21）是常见γ链细胞因子家族成员，可调节多种免疫细胞亚群，包括T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞（DC）。在多个临床前肿瘤模型中，IL-21被证明可以促进NK细胞和T细胞的增殖并调节它们的效应功能，包括细胞毒作用和干扰素（IFN）-γ的分泌，从而诱导抗肿瘤反应。

在这些研究中，通常使用重组IL-21或表达IL-21的溶瘤病毒。重组IL-21在小鼠体内半衰期仅为0.2小时，在人体内半衰期也仅为2小时，这限制了其在临床试验中的治疗效果。而使用病毒载体与插入突变的风险以及与抗载体免疫的发展相关，从而导致了难以重复给药。此外，IL-21单药治疗不能获得最佳治疗反应，还需要与化疗药物、免疫检查点抑制剂联合使用以提高疗效。

编码IL-21的mRNA的局部给药是一种有希望的替代方式，因为mRNA具有安全、短暂作用的特点，更容易制造，并且可以重复给药。此外，可将编码IL-21的mRNA与编码其他协同免疫调节蛋白的mRNA混合，从而优化其治疗效果。

IL-7是常见的γ链细胞因子家族的另一成员，在naïve CD8⁺T细胞的发育和存活以及外周稳态增殖中发挥关键作用。IL-7还能诱导naïve CD8⁺T细胞向记忆表型分化并增强其效应功能。在肿瘤微环境（TME）中，IL-7可以保护CD8⁺T细胞免受腺苷介导的免疫抑制，从而发挥抗肿瘤作用。然而，系统性给药重组IL-7单药治疗，尽管能够显著增加循环CD8⁺T细胞，但对癌症患者却并无益处，这可能是由于IL-7受体⁺ CD8⁺T细胞的普遍扩增，其中大多数不是肿瘤特异性的。

4-1BB是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的成员，在T细胞受体（TCR）刺激后在CD8⁺ T细胞上被短暂诱导，TCR与4-1BB配体（4-1BBL）结合后启动信号级联，导致CD8⁺T细胞增殖、细胞毒性能力和细胞因子产生增强。系统性给药4-1BB激动型抗体产生了令人鼓舞的抗肿瘤应答，但由于严重的剂量限制性肝毒性，其临床疗效受到限制。

基于mRNA的免疫治疗提供了一个有前景的癌症治疗途径，因为它能够产生特异性免疫调节蛋白，这些蛋白可以刺激免疫系统识别和清除癌细胞，同时限制全身暴露和毒性。

在这项新研究中，研究团队证明了他们的脂质纳米颗粒（LNP）转染人类和小鼠细胞的能力，以及肿瘤内注射LNP递送的核苷修饰的mRNA编码的IL-21、 IL-7和4-1BBL的治疗效果。

具体来说，该研究开发了脂质纳米颗粒（LNP），用于递送核苷修饰的mRNA编码的IL-21、 IL-7和4-1BBL，从而构建了一种三联LNP疗法。IL-21与IL-7和4-1BBL的协同作用导致肿瘤浸润CD8⁺T细胞的频率和它们产生颗粒酶B和IFN-γ的能力显著增加，从而导致肿瘤清除和长期免疫记忆的形成，从而防止了肿瘤复发。

在机制上，三联LNP疗法的效果取决于肿瘤引流淋巴结向肿瘤CD8⁺T细胞的转运。此外，该研究还验证了三联LNP疗法在雌性小鼠的多个肿瘤模型中的治疗潜力，以及其优于免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果，还能使免疫治疗耐药肿瘤模型对抗PD-1治疗重新敏感。总的来说，IL-21、 IL-7和4-1BBL表达与癌症患者较好的总生存期相关。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54877-9

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