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血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，但这也同时阻止了绝大部分小分子和大分子药物（例如多肽，蛋白质和核酸）的转移，严重限制了中枢神经系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。尽管该领域近年来取得了一些进展，但我们仍然迫切需要能够跨越血脑屏障、通过全身给药改善基于生物大分子的疗法向中枢神经系统（CNS）递送的技术。2024年11月25日，西奈山伊坎医学院董一洲教授团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Intravenous administration of blood–brain barrier-crossing conjugates facilitate biomacromolecule transport into central nervous system 的研究论文。该研究开发了一种γ-分泌酶介导跨血脑屏障偶联（BCC）系统，能够跨越血脑屏障，通过静脉注射将生物大分子（例如寡核苷酸）安全有效递送到中枢神经系统（CNS），对小鼠模型、人类脑组织进行基因沉默，从而为渐冻症、阿尔茨海默病等一系列神经和精神疾病的治疗提供了新的可能性。论文通讯作者董一洲教授表示，血脑屏障是一种基本的防御机制，但它也给向大脑递送药物带来了重大挑战。而我们开发的BCC平台打破了这一屏障，允许生物大分子（包括寡核苷酸）安全有效地到达中枢神经系统。血脑屏障（BBB）是防止有害物质进入大脑的天然保护屏障。然而，它的存在也阻碍了救命药物的递送，给渐冻症（ALS）、阿尔茨海默病（AD）以及许多其他中枢神经系统（CNS）疾病的治疗带来了重大挑战。根据能够跨越血脑屏障的小分子配体的结构和功能，研究团队设计并合成了四类跨越血脑屏障偶联物（BBB-crossing conjugate，BCC），包括肉桂酸衍生物、色胺衍生物、MK-0752衍生物和SR-57227衍生物。其中，MK-0752是一种γ-分泌酶抑制剂，可有效跨越血脑屏障，减少Aβ蛋白的生成，此前的在临床试验显示，其总体上显示出可接受的安全性，大多数参与者对治疗的耐受性良好。进一步筛选显示，基于MK-0752的化合物BBC10，在小鼠大脑中显示出最高水平的渗透性和积累，因此，研究团队选择BBC10进行了进一步研究。利用γ-分泌酶介导的转胞吞作用（transcytosis），BCC10通过结合γ-分泌酶实现跨越血脑屏障。只需通过简单的静脉注射，就能将生物大分子（例如寡核苷酸、蛋白质）直接递送到大脑。为了验证BCC系统的效果，研究团队在渐冻症（ALS）小鼠模型中进行了实验，将BCC10与靶向渐冻症致病基因SOD1的反义寡核苷酸（ASO）偶联，通过静脉注射递送，显著降低了小鼠模型大脑中SOD1基因表达的蛋白水平。与之类似，将BCC10与靶向编码MAPT基因的反义寡核苷酸（ASO）偶联，同样大大降低了其表达的tau蛋白水平，而tau蛋白是治疗阿尔茨海默病及其他痴呆症的重要靶点。BCC10被证明在将这些反义寡核苷酸递送到大脑方面非常有效，在不同的小鼠模型中提高了沉默有害基因的能力。研究团队还进一步证实，BBC10同样可以将反义寡核苷酸高效递送到切除的人类大脑组织中，靶向降低lncRNA-MALAT1的表达。该研究还显示，基于BCC系统的治疗在小鼠身上有很好的耐受性，在测试剂量下对主要器官造成的损伤很少或没有。研究团队表示，该研究开发的BCC平台有望解决大脑研究中最大的障碍之一——让治疗性大分子安全有效地通过血脑屏障。这项研究进展有望推进一系列脑部疾病的治疗。团队接下来将在大动物模型中进行进一步测试，以验证该平台并开发其治疗潜力。https://www.nature.com/articles/s41587-024-02487-7
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