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清除衰老细胞的药物，称为衰老细胞清除剂（senolytics），在与促衰老癌症治疗结合时，可以发挥强大的作用。
2024年12月18日，中山大学王力勤，郑健和荷兰癌症研究所Rene Bernards共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“An antibiotic that mediates immune destruction of senescent cancer cells”的研究论文。该研究通过CRISPR/Cas9基因筛选，作者在此发现SLC25A23是衰老癌细胞的一个脆弱点。
抑制SLC25A23会破坏细胞内钙离子稳态，损害氧化磷酸化过程，并干扰红氧信号传导，最终导致衰老细胞死亡。这些效应可以通过卡托霉素（salinomycin，一种阳离子离子载体抗生素）复制。卡托霉素诱导的细胞死亡呈现类似于焦亡-凋亡-坏死性焦亡（PANoptosis）模式，包括凋亡和两种免疫原性细胞死亡方式：坏死性焦亡（necroptosis）和焦亡（pyroptosis）。值得注意的是，作者观察到卡托霉素治疗或SLC25A23抑制会提高活性氧（ROS）的水平，进而通过Jun N-末端激酶（JNK）通路的激活上调死亡受体5（DR5）。作者表明，DR5激动抗体与卡托霉素的组合是一种强效的衰老细胞清除剂组合。作者的研究提供了证据，表明这一药物组合通过焦亡细胞因子白介素18（IL-18）介导强大的自然杀伤细胞（NK）和CD8+ T细胞介导的衰老癌细胞免疫破坏。
衰老是一个稳定的增殖停滞状态，可能由于各种压力而发生，并且作为一种防止癌症发展的安全机制。衰老也可以在癌细胞中诱导，例如由于化疗药物引起的基因毒性压力。尽管癌细胞中的增殖停滞表面上看似有利，但研究表明，衰老癌细胞产生的各种细胞因子——统称为衰老相关分泌表型（SASP）——可能对肿瘤控制产生双刃剑效应。一方面，SASP通过诱导免疫反应抑制肿瘤生长；另一方面，肿瘤暴露于SASP的时间过长可能有害，导致慢性炎症、免疫抑制、上皮间质转化、干细胞样状态诱导，或促进肿瘤迁移和转移。因此，虽然衰老引起的生长停滞最初可能是一个理想的结果，但衰老细胞的长期存在可能带来不利后果。衰老癌细胞与免疫微环境之间复杂的相互作用仍是一个正在进行的研究课题，许多方面尚未完全阐明。衰老细胞清除时释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可能激活免疫反应，创造一个促炎环境。事实上，已有证据表明，诱导衰老可使胰腺癌细胞对抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）疗法更敏感。相反，释放SASP因子也可能产生免疫抑制效应，抑制免疫反应。这引发了一个问题，即衰老细胞在哪些情况下可以调节与这些细胞相关的炎症表型。衰老细胞清除剂（senolytics）作为一种有前景的治疗策略，已经出现，用于选择性清除在衰老和与年龄相关的疾病（包括癌症）中积累的衰老细胞。清除这些细胞被认为可以改善组织功能并延缓或逆转衰老过程。在癌症治疗中，衰老细胞清除剂可以与促衰老疗法结合，以防止肿瘤中和癌症治疗期间衰老细胞的有害效应。此外，临床上开发的大多数治疗方法主要针对活跃增殖的细胞，而与细胞周期脱离的状态（如衰老）可能使这些疗法无效。这突显了将衰老诱导疗法（如化疗或放疗）与衰老细胞清除剂结合的临床需求，以有效清除增殖和非增殖细胞。尽管这一策略具有潜在的益处，但衰老细胞清除剂的开发遇到了障碍，因为缺乏能够有效靶向衰老癌细胞的通用药物，这些药物不依赖于细胞环境，同时保持可接受的毒性谱。识别更多衰老癌细胞中的普遍脆弱点将是开发有效衰老细胞清除剂的重要一步。随着更多靶点的识别和新药物的开发，衰老细胞清除剂治疗有可能成为与衰老诱导疗法结合治疗癌症的一种方法。在这项研究中，作者使用无偏的基因筛选方法来识别衰老癌细胞中的可靶向脆弱点。这些筛选涉及对衰老细胞生存所必需的基因进行系统的功能丧失分析，而这些基因对增殖癌细胞则不必要。作者发现，衰老癌细胞有一个意外的脆弱点，可以通过常用的抗生素药物靶向并杀死它们。https://doi.org/10.1073/pnas.2417724121![]()
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