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化学重编程能够使用小分子从体细胞产生人类多能干细胞，为再生医学提供了一种有前途的策略。然而，目前的方法耗时，并且来自不同供体的一些细胞系对化学诱导有抗性，限制了该方法的实用性。2025年1月3日，北京大学邓宏魁、关景洋、成林共同通讯在Nature Chemical Biology（IF=13）在线发表题为“A rapid chemical reprogramming system to generate human pluripotent stem cells”的研究论文，该研究开发一种产生人类多能干细胞的快速化学重编程系统。
在这里，研究人员开发了一种快速重编程系统，能够在短短10天内生成hCiPS细胞。这种加速的方法能够在15个不同的供体中以一致的100%成功率高效产生hCiPS细胞，在16天内将效率提高了20倍以上，特别是对于先前耐药的细胞。在机制上，KAT3A/KAT3B和KAT6A是关键的表观遗传障碍；通过触发表观基因组的开关，抑制这些因子促进了体细胞向平衡状态的转变。这些结果强调了该系统用于产生hCiPS细胞的优越性，这代表了用于进一步应用的制造细胞的下一代方法。
化学重编程方法使用小分子鸡尾酒来操纵细胞命运，以产生所需的细胞类型，为再生医学带来了巨大的希望。最近，已有研究证明了使用化学重编程将人类体细胞诱导成多能干细胞(HCI PS)。与传统的转基因方法相比，基于小分子的方法通过靶向多个信号通路和表观遗传因子，以更简单和更灵活的方式调节细胞命运。作为一种非基因组整合方法，它还规避了与遗传操作相关的潜在风险。此外，小分子易于合成和标准化，使其更符合良好的生产实践，这些特点使得干细胞和成熟细胞的生产更具成本效益和规模，可用于进一步的个性化治疗。事实上，该研究表明，hCiPS细胞能够分化为产生胰岛素的胰岛，其改善糖尿病的安全性和疗效在非人灵长类动物临床前研究中得到验证。值得注意的是，最近的研究表明，将hCiPS细胞来源的胰岛移植到1型糖尿病患者体内，可导致持续的胰岛素非依赖性并恢复血糖控制。这些结果强调了化学重编程方法是用于个性化治疗的干细胞制造的创新和有前途的策略，是为未来临床应用产生细胞资源的非常有价值的工具。机理模式图（图源自Nature Chemical Biology）然而，在建立强有力的化学重编程方法方面仍然存在某些挑战。一个实质性的障碍是hCiPS细胞生成的缓慢动力学，需要近1个月才能达到高产率。此外，来自不同供体的一些体细胞系对当前的化学条件相对较难适应，这与它们较低的重编程效率相对应。对于这些难治性细胞系，主要的限速事件发生在重编程的早期阶段，在该阶段需要延长的持续时间来消除体细胞身份。这些发现强烈暗示了存在额外的保护体细胞命运的内在屏障，从而阻碍了人类体细胞的化学重编程。因此，迫切需要一种快速和更强大的化学重编程系统来生产hCiPS细胞，这将极大地促进这种再生医学方法在及时和个性化临床应用中的应用。在这里，研究人员建立了一个快速高效的化学重编程系统，以产生具有强大的可重复性和可靠性的hCiPS细胞。此外，还确定了人类化学重编程的主要障碍，作为细胞身份的关键看门人，并阐明了参与调节这一快速化学重编程系统的机制。这项研究为产生hCiPS细胞提供了一种先进的人类化学重编程方法，这将极大地促进这些细胞的进一步应用。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01799-8#Sec38
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