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具有良好肿瘤渗透性的抗癌药物在瘤内的有效分布，对于肿瘤治疗具有重要意义。如何打破传统依赖血液循环系统被动给药到实体瘤的限制，仍面临巨大挑战。
2024年12月26日，北京理工大学王博、王渊博和中国人民解放军总医院刘荣共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Light-Directed Self-Powered Metal-Organic Framework Based Nanorobots for Deep Tumor Penetration”的研究论文。该研究报道了一种基于锆基卟啉金属有机框架（MOF）的光导向自供电纳米机器人，用于智能递送化疗药物和光敏剂以渗透深部肿瘤。
基于MOF的载体能够响应性地产生硫化氢作为推进气体，并在酸性肿瘤微环境中表现出负趋光性。在红光照射下，纳米机器人相应地从肿瘤表面以特定的方向深入肿瘤，被推向远离外部光源的深层肿瘤，大大增强了肿瘤的穿透性。随着肿瘤组织内治疗药物的肿瘤响应性释放和激活，有效改善了光化疗效果。
光化疗是一种有吸引力的抗癌治疗方式，既具有化疗（CT）对癌细胞的高细胞毒性，也有光动力疗法（PDT）的微创和时空可控性等优点。可大大减少药物剂量，诱导抗肿瘤免疫，逆转肿瘤多药耐药，发挥协同效应。然而，肿瘤内部复杂的生理和病理屏障，如高密度细胞外基质和高间隙液压，导致被动运输的化疗药物和光敏剂（PS）无法有效深入肿瘤，限制了相应的治疗效果。因此，打破传统被动给药对深层肿瘤渗透的限制尤为重要。与小分子抗癌剂（包括化疗药物、光敏剂、免疫治疗药物等）相比，纳米材料可显著延长血液循环时间，提高肿瘤靶向能力，减少副作用。然而，纳米材料通过增强渗透性和保留（EPR）效应被动运输进入实体瘤，其药物递送效率大多低于1%（中位数为0.7%），肿瘤积累和渗透程度有限，极大地影响了治疗效果。即使在靶向递送策略的帮助下，纳米材料仍依赖于血液循环系统的被动运输进入肿瘤，缺乏主动运动穿透肿瘤微环境中复杂的屏障。因此，纳米材料易于外渗，极大地损害了实际的肿瘤摄取效果。近年来，在电、磁、超声、光、化学和其他环境刺激下表现出多种运动特性的带电异质粒子，在克服病灶输送障碍以诊断和治疗重大疾病方面表现出多种优势。由各种刺激驱动的粒子运动方向可控，但大多数颗粒的尺寸是微尺度的，由于其尺寸>200nm，不易用于肿瘤治疗，尤其是全身给药。很少有研究报道同时具有相对较快的运动速度和定向能力的动力粒子，且很难定向深入特定的肿瘤方向。因此，迫切需要设计和制造具有高速运动和取向能力的亚200nm纳米颗粒（NP），这也是异质NP开发的主要挑战之一。据作者所知，尚未有研究报道可以将负载的治疗药物主动和定向转运到深部肿瘤的NP。图1 F127-ZnS-DOX@PCN-224的制备及作用机制示意图（摘自Advanced Materials ）金属有机框架（MOF）是由金属离子或金属簇与有机配体自组装构建的结晶多孔配合物。由于其结构多样性、高比表面积和高孔隙率，、可以实现各种应用于生物医学的目标物质的有效递送。MOF的多样化结构使其能够通过聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酸、柠檬酸盐酸等偶联剂的异质结效应与结晶无机NP形成异二聚体。作者假设，如果具有表面电荷的异相NP中的MOF可以产生带电离子（如超氧阴离子（O2•−）），在光下，带电离子在纳米粒子表面靠近光的一侧和远离光的一侧之间的不对称分布可以在具有表面电荷的纳米粒子周围形成局部电场，使其受到静电力的作用，类似的机制已得到验证。如果基于MOF的异质NP还能够在酸性肿瘤微环境（TME）中产生推进气体，在光照下，这种NP在行为方面可能类似于纳米机器人，其可以有效地从肿瘤表面移动到远离外部光源的深部肿瘤，以增强肿瘤渗透和富集。该研究选择了一种可以在红光下产生活性氧（ROS）的锆基卟啉MOF，PCN-224（PCN代表多孔配位网络），通过PVP的异质结效应与硫化锌（ZnS）偶联，界面诱导的自组装策略制备了基于ZnS和PCN-224（ZnS-PCN-224）的Janus NPs。在负载阿霉素（DOX）作为抗癌药物模型后，ZnS-PCN-224（ZnS-DOX@PCN-224）进一步被两亲性生物相容性聚合物PluronicF-127封装形成F127-ZnS-DOX@PCN-224。红光照射下，F127-ZnS-DOX@PCN-224在弱酸性环境中以相对较高的速度表现出负趋光性的独特特性。具有负zeta电位的NP在靠近灯的一侧产生更多的O2•−，在远离光线的一侧产生较少的O2•−，形成局部电场（E），使表面带负电荷的NP受到远离光源的静电力（F）。此外，酸性TME中NP的ZnS侧产生硫化氢（H2S），以相对较高的速度推动NP与静电力一起远离光源。F127-ZnS-DOX@PCN-224作为纳米机器人，在外部光线下借助TME中的光定向和气体驱动从肿瘤表面移动到肿瘤深部，以增强PCN-224中DOX和卟啉基PS的肿瘤富集和渗透。红色光源极易地覆盖粘附在肿瘤表面的纳米颗粒部分，有效改善肿瘤摄取。在肿瘤组织内，异质纳米颗粒中的ZnS以酸响应方式逐渐降解，释放用于CT的负载DOX。与卟啉基PS在光下产生的ROS一起实现高效的PDT，借助于在特定方向上向肿瘤深部推进的纳米机器人，实现了协同光化学治疗。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202415121![]()
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