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顽固的生物膜感染对公共卫生构成严重威胁。临床治疗高度依赖机械清创术和抗生素，经常失败并导致持续和反复的感染，主要原因如下：1）持续的细菌复活、定植和生物膜恢复，2）继发性病原体暴露（尤其是在慢性病个体中）。如何同时抑制细菌持续繁殖和防止再感染仍是一项重大挑战。
2024年12月26日，四川大学/西南交通大学吴明雨唯一通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Photoimmunologic Therapy of Stubborn Biofilm via Inhibiting Bacteria Revival and Preventing Reinfection”的研究论文。该研究开发了一种寡聚乙二醇修饰的亲脂性阳离子光敏剂（PS）TBTCP-PEG7，其在光照射下有效根除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。
此外，TBTCP-PEG7介导的光动力疗法（PDT）不仅通过下调双组分系统（TCS）、群体感应（QS）和毒力因子来治疗顽固的生物膜感染，从而减少细胞间通讯，抑制持续的细菌再生和生物膜重塑，还通过上调热休克蛋白相关基因来诱导免疫遗传细胞死亡（ICD）并建立免疫记忆。体内实验中，TBTCP-PEG7可有效根除粘附在医用导管上的MRSA生物膜，刺激血管生成，减少炎症因子表达，并加速伤口愈合。此外，ICD促进短期免疫和长期免疫记忆，来应对继发感染。这种双管齐下的策略不仅有效克服了顽固、持续和反复的生物膜感染，还为设计下一代抗菌材料提供了理论指导。
顽固的生物膜感染是慢性和复发性伤口的主要发病机制，导致高发病率和死亡率。超过65%的人类微生物感染和80%的慢性感染与顽固的生物膜直接相关。生物膜是由封闭在细胞外聚合物物质（EPS）自产基质内的细菌组成的异质结构，可有效减少抗生素的渗透，逃避宿主免疫，将抗生素耐药性提高10-1000倍。生物膜的反复性通常会导致持续感染，从而导致组织坏死和功能障碍。此外，它会削弱免疫系统，使患者更容易患上其他疾病。目前，机械清创和抗生素仍然是临床上对抗生物膜感染的主要方法。然而，机械清创术的侵入性，随着抗生素滥用的耐药性和毒副作用的增加，往往会导致治疗失败和多药耐药性增加。因此，开发新的非抗生素抗菌策略来解决生物膜复发问题是非常可取的。顽固性生物膜感染有两个罪魁祸首。1）顽固性细菌。在极端条件下，生物膜内的细菌会降低其新陈代谢，形成顽固细菌以适应营养缺乏和缺氧微环境。这些细菌对抗生素和宿主免疫有抵抗力。一旦环境压力得到缓解，就会利用信号转导系统，调节药物外排泵，迅速恢复生长，重新定植，并使生物膜恢复活力，以增强其耐药性，从而导致持续和反复的感染。2）继发性病原体暴露。感染或手术伤口愈合缓慢，尤其是患有糖尿病和癌症等慢性疾病的患者以及免疫系统较弱的患者。这些未愈合的伤口在接触手术器械、医疗设备或环境中的细菌时很容易再次感染，尤其是在医院等公共区域。控制顽固细菌重建生物膜并同时防止再次感染对于治疗复发性生物膜感染至关重要。图1 TBTCP-PEG7复发性生物膜感染的光动力免疫疗法示意图（摘自Advanced Materials ）PDT是一种新型抗菌方法，利用PS产生活性氧（ROS），对细菌造成氧化损伤，具有无创、副作用最小和耐药性有限等优点。具有聚集诱导发射（AIE）特性的PS可以减少非辐射衰变，并在聚集状态下的系统间交叉期间最小化能量间隙，增加ROS产量。已经开发了许多AIE PS来提高EPS的渗透性并克服生物膜感染中的缺氧微环境。最近，该团队开发了一系列基于TBTCP的亲脂性阳离子AIEPS，D-π-A强度提升，表现出优异的ROS生成性能。通过PDT或协同抗菌策略结合噬菌体鸡尾酒疗法或磁性纳米颗粒，这些PS在治疗阴道炎、角膜炎、败血症和生物膜感染方面表现出显著的抗菌性能。然而，完全根除生物膜深处的顽固细菌并防止继发感染仍是重大挑战。杀死顽固细菌对于治疗复发性生物膜感染至关重要。近期，人们越来越关注信号转导系统，如TCS和QS。细菌严重依赖这些系统来感知和响应环境变化以生存和恢复。因此，已经开发了与抗生素或PS共同递送的TCS或QS抑制剂，以及纳米抗菌材料。有研究开发了一种硼酸功能化的亲脂性阳离子PS，不仅改变了膜电位稳态和渗透压平衡，还抑制了TCS和QS，降低毒力因子，并调节药物外排泵的活性，以防止生物膜复发并克服生物膜耐药性。图2 TBTCP-PEG7的分子结构和光物理性质（摘自Advanced Materials ）抗菌免疫疗法唤醒或激活人体免疫系统以消除病原菌，在控制细菌感染方面应用前景广阔。细菌或免疫细胞膜（如巨噬细胞、树突状细胞）修饰的疫苗或佐剂等免疫调节方法，可以刺激病原体特异性免疫反应。这些方法有可能实现长期免疫记忆效应，以防止二次复发。然而，这些治疗方法的有效性和安全性仍需要改进。免疫原性细胞死亡（ICD）是一种受调节的细胞死亡，激活免疫系统以响应各种应激源，包括癌细胞和病原体。ICD促进巨噬细胞（Mφ）分化和极化、树突状细胞（DC）成熟以及效应T细胞和记忆B细胞（mB）的激活，从而促进短期免疫增强和长期免疫记忆，为控制继发感染提供了理想的解决方案。尽管PS触发的ICD用于复发性和转移性癌症的光动力免疫治疗是一个研究重点，但ICD在对抗复发性生物膜感染方面的报道很少。此外，尚未开发出有效的策略来同时抑制顽固细菌存活并防止再次感染，从而从根本上治疗复发性生物膜感染。该研究合理地设计并开发了一种名为TBTCP-PEG7的寡聚乙二醇功能化亲脂性阳离子AIE PS，用于顽固生物膜感染的光动力免疫疗法，旨在抑制持续的细菌复活并防止再感染。亲脂性阳离子特性确保了与细菌质膜的亲和力和EPS的渗透性。此外，TBTCP-PEG7通过抑制信号转导系统和环境适应性有效阻断细菌通讯，阻碍生物膜形成，并激活热休克相关蛋白引发免疫原性。因此，TBTCP-PEG7表现出优异的生物膜清除性能，在体内和体外实验中成功防止耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）生物膜的复发。此外，TBTCP-PEG7介导的光动力免疫疗法通过促进应激相关反应来上调危险信号，从而诱导更高水平的感染相关ICD，促进DC的成熟，调节巨噬细胞极化，并激活T细胞。因此，TBTCP-PEG7在继发感染小鼠模型中诱导基于B细胞的长期免疫记忆，防止MRSA的再侵袭。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202411468![]()
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