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手术后残留的小肿瘤是导致胶质母细胞瘤（GBM）高复发率的主要因素。化疗和放疗等常规辅助疗法效果较差且会导致严重的副作用。最近，双光子光动力疗法（TP-PDT），特别是由第二近红外（NIR-II）光激发，具备PDT和TP激发的组合优点，为应对这一挑战提供了机会。此外，高性能光敏剂（PS）的缺乏也阻碍了TP-PDT在GBM治疗方面的进展。
2024年12月27日，香港中文大学唐本忠和深圳大学王东、沈圆圆、康苗苗共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“An NIR-II Two-Photon Excitable AIE Photosensitizer for Precise and Efficient Treatment of Orthotopic Small-Size Glioblastoma”的研究论文。该研究构建了一种强大的TP-PS，称为MeTTh，实现了优异的NIR-II激发、大吸收截面、聚集诱导的NIR-I发射和I/II型活性氧生成。
能够达到940μm脑结构深度成像。此外，在1040nm飞秒激光照射下，MeTTh纳米颗粒在体内顺利地实现了对小尺寸GBM的精确和高效治疗。该研究首次在GBM上使用TP-PDT，为复杂和重要组织中的小肿瘤治疗提供了新见解。
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性脑肿瘤，其五年死亡率仅次于肺癌和胰腺癌，对人类生命构成重大威胁。目前，治疗GBM的主要临床方法是手术切除。然而，由于GBM的弥漫性浸润生长模式，精确和彻底地切除肿瘤组织极具挑战性，往往会产生小尺寸的肿瘤残留物。临床证据表明，残留肿瘤与GBM的转移和复发有根本联系。为解决该问题，临床实践中通常采用化疗和放疗等辅助疗法，但存在治疗结果不足和耐药性、神经毒性等副作用，对患者的身体健康造成沉重负担，只能有限地延长患者的寿命。因此，开发精确有效的治疗方法是克服与GBM相关临床挑战的关键，也是临床实践中一项紧迫但尚未解决的任务。光动力疗法（PDT）是一种微创局部疗法，在光照射下光敏剂（PS）产生高氧化活性氧（ROS）诱导治疗效果。由于其高效且不易产生耐药性，PDT是一种有效的肿瘤治疗方案。然而，PDT的渗透深度有限且缺乏准确干预，在脑部疾病中的应用受到严重阻碍。双光子PDT（TP-PDT）是一类结合了PDT和TP激发优点的特殊PDT，已成为精确治疗深部肿瘤的潜在选择。与传统PDT不同，TP-PDT中一个PS同时吸收两个长波长光子（单光子激发波长的两倍），显著增强了穿透深度和治疗范围。当使用第二种近红外（NIR-II，1000–1700nm）光时，这种现象更加突出。更重要的是，TP-PDT具有独特的局部激发特性，其激发效率在焦点外呈指数级下降，显著提高了治疗的精度和安全性，适用于发生在包含大量神经网络的脑组织中的疾病。此外，临床发现表明，肿瘤残余物通常约为1mm，适合TP-PDT的尺寸大小。尽管TP-PDT具有相当大的潜力，但尚未有研究报道其用于GBM残留物的治疗。图1 NIR-II 双光子可激发高性能AIE PS精确高效治疗原位小尺寸GBM的示意图（摘自Advanced Materials ）另一方面，高性能TP PSs的缺乏也阻碍了TP-PDT在GBM上的应用。理想的TP PS应具有较大的双光子吸收截面（2PACS）和高ROS产率。此外，PS应具有生物相容性、安全性。各种材料中，有机小分子具有灵活的分子设计和优异的生物安全性，是TP-PDT的候选材料。然而，由于其平面结构，传统有机PS的平面结构导致有害的π-π堆积和T1激子减少，聚集体中的ROS生成在很大程度上减弱。相比之下，具有聚集诱导发射（AIE）特性的PS在聚集体中显示出未受损或甚至增强的光动力效应，其非辐射散热受到分子内运动限制机制（RIM）的抑制。此外，聚集还提高了荧光（FL）发射，从而促进了FL成像引导的TP-PDT，进一步提高了光疗的准确性。因此，AIE分子是开发高功率TP-PS的理想模板。然而，TP-PDT在GBM的实际治疗中，也要求AIE PSs具有更优异的光学特性，如NIR-II激发、大型2PACS、长波长发和大量ROS生成，是一项极具挑战性的任务。该研究利用TP激发和AIE PSs，实现了原位小尺寸GBM的精确、高效治疗。作者构建了一种稳定的TP-PS，即MeTTh，表现出独特的AIE倾向、大2PACS、NIR-II激发、NIR-I发射和过量ROS产生。此外，由于I型和II型ROS的双重生成，MeTTh在对抗缺氧GBM方面同样效果显著。为更好地发挥光疗诊断效果，将转铁蛋白（Tf）修饰在MeTTh纳米颗粒（NPs）表面，形成MeTTh NPs-Tf。值得注意的是，结合聚焦超声（FUS）血脑屏障（BBB）开放技术，MeTTh NPs-Tf顺利靶向GBM并对GBMs进行安全有效的TP-PDT，在1040nmNIR-II飞秒（fs）激光照射下产生了有效抑制肿瘤生长。此外，MeTTh NPs-Tf脑结构成像深度达到940μm。该研究是TP-PDT治疗GBM的首次尝试，进一步解决了临床需求并为GBM的根治性治疗提供了新思路。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202413164![]()
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