在围绕Trop2 ADC建立肿瘤管线基石的宏伟远景破灭之后，吉利德现在又找到了新的ADC战略出路——位于德国慕尼黑的Biotech公司Tubulis。
12月3日，吉利德和Tubulis达成了总额4.65亿美元的合作协议，吉利德将获得该公司专有的Tubutecan平台和Alco5平台，Tubulis负责靶点验证，除了2000万美元的预付款之外，如果Gilead决定独家许可该合作项目，它还将获得3000万美元的期权行权费。总的来说，包括开发和商业化里程碑，Tubulis将有权获得高达4.15亿美元，加上如果产品上市，Tubulis还能分到预计有百分之十以上的两位数版税。
Tubulis本身是在2019年从德国莱布尼茨研究所和路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学中分离出来的产物。最初崭露头角是在2020年，当时宣布完成了一笔1070万欧元的A轮融资，主要由欧洲本土资本参与，2023年4月和BMS达成了超过10亿美元的合作。而到了2024年美国投资者开始参与，这家公司随即开始在美国布局业务，此次和吉利德的合作并不让人意外。
新技术能拯救吉利德的肿瘤业务吗？
目前上市的ADC大部分是通过马来酰亚胺通过迈克尔受体和抗体上的半胱氨酸选择性生物偶联策略生产，但是Tubulis打算另辟蹊径。
以DS8201为例，DS-8201的Linker-Payload以Exatecan mesylate（DXd）作为起始原料，经两步成酰胺反应引入GGFG四肽Linker（Glycyn-Glycyn-Phenylalanyn-Glycyn）和可与巯基反应的马来酰亚胺基团（mc-GGFG-DXd）；然后采用传统的半胱氨酸偶联策略，利用TCEP打开链间二硫键，与mc-GGFG-DXd偶联得到DS-8201a。
然而，马来酰亚胺在存在外源性巯基的情况下，会发生逆迈克尔加成和巯基交换反应而导致不稳定。由此导致的药物在循环初期脱落会增加脱靶毒性并降低ADCs的疗效。而目前上市的11款ADCs中，有9款是用了马来酰亚胺的。
大多数ADCs也确实可见明显的毒副作用，这使得实际一些适应症使用时，要考虑ADCs的用量，为一些毒副作用准备临床解决措施。
另外一个问题则是ADC的不期望聚集，一般而言，ADC环境中使用的许多药物是疏水性的。这使得在实际生产中需要用有机溶剂增加溶解度，而药物的疏水性增加了最终产品中高分子量物质(HMWS)的形成，损害了药物代谢动力学特征和功效。
而为了解决上述这些稳定性和功效问题，Tubulis的研究人员通过引入乙炔基膦酸酯用于肽和蛋白质的修饰。乙炔基膦酸酯是更加惰性的迈克尔受体底物，相对而言更难发生逆迈克尔反应。
而乙炔基膦酰亚胺基结构中的亲水性基团可以显著提高ADC药物的水溶性，减少不期望聚集。
研究人员开发了PEG12和PEG24两种亲水取代基，其能够产生每个抗体具有八个MMAE有效载荷的第一个乙炔基膦酰亚胺基ADC。（DAR：8）
考虑到上述内容是该公司P5技术平台的产物，此后该公司应该是在拓扑异构酶I抑制剂（Topo-I）这个Payload中进行了P5连接技术的概念验证。由此产生了Tubutecan-Topo-I平台。后续开发可能也会以拓扑异构酶I抑制剂为主。考虑到Trodelvy用的也是Topo-I，或许吉利德就会尝试去用新技术来更新迭代Trodelvy。
考虑到此前吉利德在Trop2 ADC上的失利，这一损失使得以Trop2 ADC Trodelvy为核心打造肿瘤管线基石的战略迈向流产，想要在肿瘤业务上推陈出新，或许要从此次合作开始，从头来过。
参考来源：
M.-A. Kasper, A. Stengl, P. Ochtrop, M. Gerlach, T. Stoschek, D. Schumacher, J. Helma, M. Penkert, E. Krause, H. Leonhardt, C. P. R. Hackenberger, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631.
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/sc/d2sc05678j#!divRelatedContent&articles
https://tubulis.com/publications/
