疗效标志物
疗效预测标志物一览（The AAPS Journal (2020) 22:132）
PD-L1 免疫组织化学检测
这是第一个被FDA批准的PD-1/PD-L1治疗的伴随诊断，目前获批和临床使用情况如下
中华肿瘤杂志2020 年7月第42卷第7期
错配修复缺陷/微卫星不稳定性
Nat Commun. 2017;8(1):1136
IFN-γ通路基因突变
抗原呈递还涉及IFN-γ和下游JAK/STAT通路。在IFNγ受体(IFNGR1)、IFNGR2、IRF1、JAK1和JAK2以及抑制剂SOCS1的扩增中均检测到与抗性相关的基因组缺陷。
癌基因和抑癌基因突变
癌基因信号通路激活及抑癌基因失活，经常在CGP检测到。
在NSCLC中，抑癌基因（KEAP1和STK11/LKB1单独或多基因）突变失活，最初被证明是免疫检查点阻断反应的阴性预测因子。
PTEN的缺陷与抗PD-1/PD-L1的耐药性有关，主要是由于抑制细胞因子的增加和自噬的减少。
Immunity. 2017;46(2):197–204.
超进展（hyperprogressive disease HPD）
超进展是指免疫检查点阻断治疗的患者，出现疾病的加速进展。
已有的证据显示MDM2/4扩增、EGFR激活或11q13扩增的患者可能存在HPD的风险。
其他免疫检查点上调
治疗过程中，其他免疫检查点表达上调。
抑制性免疫细胞增加
如Treg, Breg, MDSCs, M2-TAM, N2-TAN等. 可以参考8大类免疫细胞构成与肿瘤预后（免疫评价的路有多远...)
方法
通过NGS及dPCR或qPCR检测基因表达及变异特征，通过流式细胞术检测抑制性免疫细胞等。
毒性标志物
CTLA-4预测标志物
T细胞
由于CTLA-4阻断导致循环T细胞的增殖，T细胞受体(TCR)库的多样性以及T细胞库的多样性同时增加了. CD8+T细胞的克隆扩增与2-3级伊匹单抗治疗相关毒性有关.
Treg降低与伊匹单抗治疗引起的结肠炎等相关.
嗜酸性粒细胞
一项回顾性分析表明，在使用伊匹单抗治疗期间，循环嗜酸性粒细胞的计数与治疗相关的毒性发生相关.伊匹单抗相关肝炎、皮疹和结肠炎的活检显示炎症浸润相似，且均含有嗜酸性粒细胞.
IL-6
阻断免疫检查点，增加了细胞因子的释放，包括IL-6。值得注意的是，低基线IL-6血清水平是免疫检查点阻断相关毒性的独立危险因素。在接受伊匹单抗治疗的转移性黑色素瘤患者中，较低的IL-6、IL-8和sCD25基线水平与随后的结肠炎相关.
IL-17
基线循环IL-17水平与伊匹单抗新辅助治疗后3级腹泻/结肠炎的后期进展显著相关.
sMICA
sMICA(soluble major histocompability complex class I chain-related protein A). 较高的血清sMICA基线水平与较低的伊匹单抗相关毒性频率之间存在明显的关联
基因表达谱
中性粒细胞活化的标志物CD177和CEACAM1基因的表达增加与胃肠道毒性的发生相关。
16个基因signature(包括CARD12、CCL3、CCR3、CXCL1、CL1、F5、FAM210B、GADD45A、IL18bp、IL2RA、IL5、IMMP8、PTGS2、SOCS3、TLR9和UBE2C)可以预tremelimumab相关的胃肠道毒性，并区分0-1级和2-4级腹泻/结肠炎的患者.
靶器官标志物
比如CTLA-4 RNA和蛋白异位表达表达, 肠道菌群, CT检测肌肉衰减等.
PD-1和PD-L1相关毒性预测标志物
主要参考文献
Ole Gjoerup et al，Identification and Utilization of Biomarkers to Predict Response to Immune Checkpoint Inhibitors，The AAPS Journal (2020) 22:132 DOI: 10.1208/s12248-020-00514-4
Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, Pazdur R. FDA approval summary: Pembrolizumab for the treatment of microsatellite instability-high solid tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(13):3753–8.
Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. IFN-gamma-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.
Auslander N, Zhang G, Lee JS, Frederick DT, Miao B, Moll T, et al. Robust prediction of response to immune checkpoint blockade therapy in metastatic melanoma. Nat Med. 2018;24(10):1545–9.
Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, BarzilyRokni M, Eliane JP, et al. Resistance to checkpoint blockade therapy through inactivation of antigen presentation. Nat Commun. 2017;8(1):1136
George S, Miao D, Demetri GD, Adeegbe D, Rodig SJ, Shukla S, et al. Loss of PTEN is associated with resistance to anti-PD-1 checkpoint blockade therapy in metastatic uterine Leiomyosarcoma. Immunity. 2017;46(2):197–204.
Citation: Xu Y, Fu Y, Zhu B, Wang J and Zhang B (2020) Predictive Biomarkers of Immune Checkpoint Inhibitors-Related Toxicities. Front. Immunol. 11:2023. doi: 10.3389/fimmu.2020.02023
