年末将至，拜登政府执掌的FDA也濒临尾声，领导人离职基本上是铁板钉钉的，但在这一年关到来之前，仍然有许多款新药将要在今年年内冲刺上市。外媒Biospace列举了这几款新药，本文将对这几款新药做简单解析。
Ionis的新收入olezarsen
今年以来Ionis的收入不佳，主要问题来自于SMA药物SPINRAZA承受着来自Zolgensma等药物的巨大竞争压力，而APOC ASO药物olezarsen就能成为该公司创收新来源。
该药物主要针对一种叫做家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的罕见病，FCS患者脂蛋白脂肪酶功能异常，无法分解脂蛋白APOC-III，而APOC-III过多就会影响甘油三酯水平，患者从而面临急性胰腺炎发病风险增高，甚至于脑卒中等问题。olezarsen通过减少参与甘油三酯代谢的apoC-III蛋白的产生，解决了FCS的核心病因。
目前来看，该药物获批的概率较高，此前III期临床达到主要终点，降甘油三酯达53%，PDUFA日定在了12月19日。
有可能再次失败的Sotagliflozin
Sotagliflozin（索格列净）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2的双效口服抑制剂，由Lexicon开发。早先该药物在美国已有心衰适应症上市，而在欧盟也曾作为I型糖尿病的胰岛素辅助疗法上市，而此次定在20日的PDUFA是用来裁决欧盟的同款适应症能否在美国获批。
尽管该适应症曾在欧洲上市的事实让该适应症在美国上市看起来很有希望，但实际情况往往出人意料。2019年时，该公司收到了FDA的CRL，原因在于FDA担心同时使用胰岛素和索格列净的患者发生糖尿病酮症酸中毒风险。在这一顾虑下，授权合作伙伴Guidehouse Germany GmbH出于商业原因，选择了“退货”，并在欧洲撤市。
实际上，这一担忧有一定道理。
索格列净作为一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，机制上是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排泄，从而降低血糖水平。然而，这种机制可能导致体内胰岛素需求减少，因为部分葡萄糖被直接从尿中排出，而不是被身体吸收和利用。当胰岛素供应不足或身体对胰岛素的反应减弱时，就可能发生酮症酸中毒。
具体从临床数据来看，FDA就会着力关注患者的肾脏功能数据，毕竟这会反映丙酮酸中毒的严重程度，早先FDA找来的外部专家也认为此适应症中的风险-效益特征存在不确定性，他希望看到该药物的更多数据，尤其是在轻度或早期肾脏损伤患者中的数据。
第一个长效GLP-2？
去年时，Zealand Pharma提交了长效GLP-2激动剂glepaglutide的上市申请，如今在22日，glepaglutide将迎来审判，这或许会标志着首款长效GLP-2激动剂的上市。
GLP-2是人体肠道L型细胞分泌的一种肠道激素，在体内具有促进肠上皮细胞增殖和小肠绒毛增生的作用。因此，临床上相关治疗药物主要被用于短肠综合症和过敏性肠炎。目前唯一一款上市的GLP-2类似物是武田的Teduglutide（替度鲁肽）。
而替度鲁肽则是一款短效GLP-2激动剂，glepaglutide稳定状态下的有效半衰期约为88小时，而替度鲁肽半衰期约为1.3~3小时，显著短于glepaglutide，需要频繁治疗维持效果，因此glepaglutide的上市可能会改变GLP-2的市场格局。
罕见病新药Imcivree试图拓宽使用人群
Rhythm Pharmaceuticals正提议将其注射药物Imcivree（setmelanotide）的标签扩展至患有特定遗传型肥胖的2岁及以上儿童。FDA预计将于12月26日公布其裁决。
Imcivree是一种黑皮素4受体激动剂，于2020年获得FDA批准，用于治疗6岁及以上因前阿黑皮素原（POMC）肽、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 1型（PCSK1）酶或瘦素受体（LEPR）缺陷导致的单基因或综合征型肥胖患者的慢性体重管理。2022年6月，Rhythm再次为Imcivree赢得FDA批准，此次是针对巴德-毕德尔综合征（BBS），这是一种同样以肥胖为特征的遗传性疾病。
然而，目前Imcivree在美国仅适用于6岁及以上患者。Rhythm此次标签扩展的申请得到了一项多中心、开放标签的III期研究的支持，该研究涉及12名因双等位基因POMC/PCSK1或LEPR缺陷或临床诊断为BBS的肥胖儿童患者。数据显示，Imcivree使这些患者的体重指数平均降低了18.4%。
之前因为制造问题收到了CRL，现在加入内卷
2023年12月时，Checkpoint Therapeutics的PD-L1抗体Cosibelimab因为第三方合同组织（CMO）的制造问题而被FDA发了CRL，不过CRL中并没有提及Cosibelimab有什么临床数据和安全性问题。
因此，Cosibelimab这次成功上市的概率应该是很高的，对于Checkpoint Therapeutics来说，可能问题是如何应对之后需要面临的内卷市场。
罕见病标准治疗的正名？
FDA将于12月28日之前公布其对Mirum Pharmaceuticals公司口服候选药物chenodiol（口服型鹅去氧胆酸）用于治疗罕见代谢病——脑腱黄瘤病（CTX）的决定。
CTX由CYP27A1基因突变引起，是一种渐进性且常被误诊的胆固醇代谢障碍疾病。由于CYP27A1编码编码固醇27-羟化酶基因，该基因突变会导致固醇27-羟化酶酶功能失调。
而固醇27-羟化酶缺乏会导致胆固醇合成胆汁酸受阻，引起不同组织胆固醇代谢障碍。由于体内沉积的胆甾烷醇和胆固醇具有神经毒性作用，最终会对中枢-周围神经系统造成广泛损害。
由于这种病经常容易被误诊，发病率也比较低，这就导致了一个奇怪的现象：
尽管chenodiol被视为是这种疾病的标准治疗药物，但是一直以来chenodiol就因为缺乏临床试验数据在30多年来没有获得批准。
现在新的监管申请得到了III期RESTORE试验数据（13名患者）的支持，该试验发现chenodiol可以显著降低患者体内胆汁醇水平，同时改善血清胆甾烷醇浓度。
O药皮下剂型扩展
BMS现在在力推O药的皮下注射剂型，FDA预计将于 12 月 29 日宣布其审批结果。
如果获得批准，O药届时将成为第一款皮下注射的 PD-1 疗法，这会在PD-1市场内的激烈竞争中领先于对手K药。
罕见病的新选择：crinecerfont
先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一组常染色体隐性遗传性疾病，主要由21-羟化酶等酶的缺乏引起，导致肾上腺无法正常合成皮质醇等生命所需的激素。这种酶的缺乏还导致促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺雄激素的过量产生，进而引发一系列临床症状，如电解质失衡、脱水、雄激素过量等。
目前该疾病的标准治疗就是打糖皮质激素，然而激素打多了可能导致类固醇过量、骨质疏松和糖尿病等并发症。Neurocrine 公司开发的crinecerfont是一种 CRF1 拮抗剂。
CRF1是脑垂体中调节ACTH分泌的关键受体。通过拮抗CRF1受体，Crinecerfont能够降低ACTH的水平，进而减少肾上腺雄激素的产生。这种作用机制不依赖于糖皮质激素，因此为CAH患者提供了一种新的治疗途径。
该药物在III期临床中显著降低了患者的雄烯二酮水平，患者可以在不损害雄烯二酮控制的情况下逐渐减少糖皮质激素的剂量。
参考来源：
https://www.biospace.com/fda/fda-action-alert-ionis-lexicon-astrazeneca-daiichi-sankyo-and-more
