近日（12月8日），根据宾夕法尼亚大学的一项研究显示，改变饮食模式可能对CAR-T的疗效造成影响，在这一基础上，研究人员进一步发现，其中一种饮食模式的代谢物是其中的关键。
不同饮食模式对CAR-T的影响
首先，研究团队利用弥漫性大B细胞淋巴瘤小鼠模型，测试了几种不同饮食对CAR T细胞抗肿瘤能力的影响。这些饮食包括生酮饮食、高纤维饮食、高脂肪饮食、高蛋白饮食、高胆固醇饮食以及宏量和微量营养素含量匹配的对照饮食。
经过肿瘤移植后，研究人员为小鼠注入鼠抗CD19 CAR T细胞(CART19)他们发现，与其他所有饮食相比，接受生酮饮食的小鼠在肿瘤控制和生存期方面均有改善。
这一差异明显体现在代谢产物上，与其他组相比，生酮饮食喂养的小鼠在酮病期间产生的主要代谢物β-羟基丁酸(BHB)的水平明显较高。
BHB是人体内在肝脏中产生的一种酮体物质，它可以作为“代谢燃料”，被大脑和心脏等代谢组织氧化以产生ATP供能。特别是在碳水化合物供应不足的情况下，如饥饿、隔夜禁食、辟谷、剧烈运动或特定饮食结构等情景下，人体会动员肝脏分解脂肪产生BHB，以提供额外的能量。近年来围绕BHB的研究主要以减肥为主题展开，但在这里，效应T细胞和BHB扯上了关系。
由于效应T细胞可以利用BHB为三羧酸循环提供能量，研究人员就假设对于活跃的CAR T细胞，BHB作为能量来源可以比葡萄糖更有效，因此也能产生更明显的治疗效果。
BHB通过代谢调节增强CAR-T细胞功能
在这一假设基础上，研究人员在免疫缺陷型小鼠中测试了BHB+CAR-T疗法相比于单纯接受CAR-T疗法的疗效。结果显示，同时接受口服BHB和CART19的小鼠表现出强大的肿瘤控制效果CR：1/7 vs 6/7。接受BHB+CART19治疗的小鼠还表现出更高的外周CAR T细胞扩增水平，血清效应细胞因子水平也在这一过程中升高。
机制上的研究佐证了早先研究人员的猜想，通过碳同位素标记，研究人员发现CAR-T细胞会优先利用β-羟基丁酸（BHB）而非标准葡萄糖作为能量来源，并将BHB中的碳整合到三羧酸循环中。
为了确定BHB是否调节CAR T细胞中的表观遗传可及性，研究者进行了转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）。结果发现，BHB处理暴露了CAR T细胞中的关键效应和记忆基因（如FOXO1、TCF7、GZMB）。这很可能反映了来自BHB的乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）进入CAR-T细胞核并乙酰化组蛋白的增加。这表明BHB可能通过影响CAR T细胞的表观遗传状态来调控其基因表达和功能。
如果在CAR-T中敲除参与BHB代谢为Acetyl-CoA的关键酶BDH1，则会降低BHB的功效。这进一步证实了BHB通过代谢调节增强CAR-T细胞的功能的假设。
目前BHB+CAR-T的组合临床I期临床正在宾夕法尼亚大学医院·艾布拉姆森癌症中心展开，未来如果临床转化成功，或许可以对CAR-T的临床实践和治疗过程中的食品建议给出更为有效的配套方案。
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