NLR 家族的多样性与结构
NLRs 的分类与功能
NLRA 亚家族（以 CIITA 为例）：CIITA 是 MHC II 类基因表达的关键转录调节因子，其表达受多种因素调控，影响先天和适应性免疫反应，与多种疾病相关。 NLRB 亚家族（以 NAIPs 为例）：人类有 1 个，小鼠有 7 个（Naip3 为假基因），可检测细菌 III 型分泌系统（T3SS）和鞭毛蛋白，与 NLRC4 协同激活炎症小体，引发炎症反应，其突变与脊髓性肌肉萎缩症有关。 NLRC 亚家族（包括 NOD1、NOD2、NLRC3、NLRC4、NLRC5） NOD1 和 NOD2：最早被表征，对细菌肽聚糖片段识别重要，激活 NF - κB 和 MAPK 信号通路，引发炎症反应，其突变与多种疾病相关，如 NOD2 突变与克罗恩病等炎症性肠病有关。 NLRC3：负调控 NF - κB 和 STING 介导的 IFN 信号，抑制细胞增殖，对维持免疫稳态重要，在多种疾病中发挥作用。 NLRC4：对革兰氏阴性菌感染响应，与 NAIPs 合作激活炎症小体，诱导细胞焦亡，在细菌感染防御、炎症和癌症中具有重要作用，突变可导致自身炎症性疾病。 NLRC5：高度表达于造血细胞，调节 MHC I 类基因表达，影响 CD8 + T 细胞激活，在癌症免疫逃避中有作用，其多态性与慢性牙周炎和肺曲霉病易感性有关。 NLRP 亚家族（包含多个成员，如 NLRP1、NLRP3 等） NLRP1：最早发现可组装炎症小体，在多种细胞中表达，突变与皮肤和全身炎症性疾病相关，其激活受多种机制调控，包括蛋白水解、与配体结合等。 NLRP3：研究广泛，与多种疾病相关，激活机制复杂，涉及两步过程（启动和激活），受多种因素调节，如 PAMPs、DAMPs、离子通量、细胞器变化等，还与其他 NLRs 和非 NLR 传感器相互作用形成网络。 NLRP6：在肝细胞和肠上皮细胞中高表达，调节炎症和组织修复，参与肠道微生物群稳态维持，在感染和疾病中发挥作用，可通过多种机制激活炎症小体。 NLRP9：在生殖系统中高度表达，在小鼠中参与抗病毒免疫和急性肺损伤，人类中其炎症小体形成和功能需进一步研究。 NLRP12：负调控炎症，可作为炎症小体传感器，在感染防御和炎症调节中发挥重要作用，突变与自身炎症性疾病相关。 其他 NLRPs（如 NLRP4、NLRP7、NLRP10、NLRP11 等）：表达广泛，功能多样，部分参与生殖过程，部分在炎症和免疫调节中发挥作用，具体机制和功能有待进一步研究。 NLRX 亚家族（以 NLRX1 为例）：定位于线粒体，对线粒体抗病毒免疫有调节作用，影响 NF - κB 和 JNK 信号通路，参与自噬和抗病毒反应调节，其在疾病中的作用尚不完全清楚。
NLR 网络与细胞死亡
NLR 网络概念
植物中的 NLR 网络：植物 NLRs 通过多种连接方式形成网络，如 guard 和 decoy 模型，在免疫防御中发挥关键作用，抵御病原体效应蛋白攻击，部分 NLRs 功能分化，有传感器和辅助 NLRs 之分，网络具有功能冗余性。
哺乳动物中的 NLR 网络
NAIP - NLRC4 网络：在哺乳动物中，NAIPs 作为传感器 NLR，识别细菌配体后与辅助 NLR NLRC4 相互作用，激活炎症小体，诱导细胞焦亡，在细菌感染防御中起重要作用，不同物种中 NAIPs 的传感能力和表达调控有所差异。 NLRP3 相关网络：NLRP3 作为关键辅助 NLR，与多种传感器 NLRs（如 NLRP1、NLRC4、ZBP1 等）及非 NLR 传感器相互作用，形成网络，在不同细胞类型和条件下，参与炎症反应和细胞死亡调控，其激活机制复杂，可能是对多种刺激的综合响应。
NLRs 与细胞死亡途径的交叉互作
炎症小体与凋亡、坏死的关联：炎症小体激活可引发细胞焦亡，同时与凋亡、坏死途径存在广泛交叉互作，如 NLRC4 和 NLRP3 炎症小体激活可诱导凋亡相关 caspase - 7 或 PARP1 活化，炎症小体还可通过多种方式影响线粒体凋亡途径，此外，细胞死亡成分间存在功能冗余，如 ASC 在 caspase - 1 缺失时可与 caspase - 8 相互作用诱导细胞死亡，caspase - 8 也可调节炎症小体活性。
PANoptosome 与 PANoptosis
PANoptosome 复合物的组成与功能：NLRs 和炎症小体是 PANoptosome 复合物的关键组成部分，该复合物可激活多种 caspases 和 RIPKs，诱导炎症性细胞死亡（PANoptosis），释放细胞因子和 DAMPs，形成多蛋白复合物，在免疫反应和疾病中发挥重要作用，目前已鉴定出多种 PANoptosome 复合物，如 ZBP1 - PANoptosome、RIPK1 - PANoptosome、NLRP12 - PANoptosome 和 AIM2 - PANoptosome 等。
NLRs 在疾病中的作用
NLRP3 与疾病
在炎症和代谢疾病中的作用：NLRP3 炎症小体激活释放炎症因子，与肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病、痛风等代谢疾病及阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关，在炎症性肠病和癌症中的作用具有复杂性，既有促炎致病作用，也有宿主防御功能，其异常激活可导致细胞因子风暴和组织损伤。 治疗靶向 NLRP3：多种化合物可抑制 NLRP3 炎症小体或其相关信号通路，如 MCC950 等，但部分药物存在局限性，如 MCC950 有潜在肝毒性，目前尚无 FDA 批准的特异性 NLRP3 抑制剂用于临床，其他抑制 IL - 1β 信号通路的药物已获批用于多种炎症性疾病。
其他 NLRs 与疾病
NLRC4：增益 - 功能突变可致巨噬细胞活化综合征等自身炎症性疾病，在细菌感染防御中至关重要，如对沙门氏菌等感染的免疫反应，其缺失或突变会增加感染易感性，在炎症性肠病和癌症中也有重要作用。 NLRP6：在细菌和病毒感染防御中发挥作用，可调节肠道微生物群稳态，影响肠道上皮屏障完整性和炎症反应，对维持肠道健康和预防炎症相关疾病具有重要意义。 NLRP12：突变与家族性寒冷自身炎症综合征（FCAS2）及成人自身炎症性疾病相关，在感染防御中起关键作用，如对鼠疫耶尔森菌和疟原虫感染的免疫反应，还参与肠道炎症调节和 PANoptosis 诱导，与多种疾病相关。。
