上周，Applied Therapeutics的核心管线govorestat的新药上市申请(NDA)收到了FDA发出的完整回应函（CRL），批准拒绝上市。
关于为何被拒，CRL中只是提及了临床应用缺陷（deficiencies in the clinical application），具体原因并未披露。
而在同一天，Applied还收到了FDA发出的一封警告信，从这封警告信中，也能看出为何FDA在取消召开Adcomm后，仍做出了拒绝批准govorestat上市的决定。
警告信中的指控
警告信中指出了两个问题：临床数据被删除，以及给药剂量错误。
FDA在对govorestat的临床数据进行审查期间，该公司报告，其一个临床中心数据被其委托的第三方供应商删除，尽管Applied采取了补救措施，但其中11位患者的临床数据无法以电子格式恢复。
这致使FDA无法访问、复制和核实其有关临床试验的记录和报告，验证其在检查期间所收集数据的有效性和完整性。
此外，在FDA还指出Applied没有提供“有关govorestat安全性和有效性评价的任何其他分析和描述”。
具体而言，FDA在审查期间发现，其中一个临床中心的患者被给予了错误的药物剂量，2021年3月至6月期间，至少有19名患者在3个月接受的实际给药剂量低于试验方案规定剂量（80%），而该公司未能向FDA提供有关“错误剂量的性质和程度”的信息。
针对这些问题，Applied表示已经在之前与FDA的沟通中得到了解决，公司打算在未来15个工作日内对此作出回应。
govorestat是Applied开发的一种具有中枢神经系统渗透性的醛糖还原酶抑制剂（ARI），被开发用于治疗多种罕见的神经系统疾病，包括半乳糖血症、山梨醇脱氢酶缺乏症（SORD）和磷酸甘露糖变位酶2-先天性糖基化障碍（PMM2-CDG）。
半乳糖血症是govorestat的首发适应症。2024年2月，govorestat治疗半乳糖血症的NDA获得了FDA受理，并获得了优先审评。如果获得批准，govorestat将是首个治疗半乳糖血症药物。
2024年2月，govorestat治疗半乳糖血症的NDA获得了FDA受理，并获得了优先审评。不过在去年Ⅲ期临床试验失败后，今年3月，FDA把上审评期延长了三个月，理由是需进一步审查之前提交数据的补充分析。
此，FDA也曾计划在2024年10月召开专家咨询委员会（adcomm）来针对govorestat的上市批准进行讨论。不过在今年9月FDA又改变了主意，取消了adcomm召开。
然而，在2024年11月27日，FDA因其临床应用缺陷拒绝批准上市，消息披露当天，Applied股价盘后暴跌近80%。
收到CRL后，该公司还表示计划与FDA会面，探讨重新提交NDA或对该决定提出上诉的可能性。
不过从FDA发出的这封警告信看来，短期内govorestat上市无望。
可能没有退路
从管线布局来看，Applied似乎没有给自己留有退路，除了govorestat之外，公司的另外两条管线AT-001和AT-003也都为醛糖还原酶抑制剂。
AT-001已经推进到了临床Ⅲ期阶段，不过，最近报告的消息看起来也不算乐观，2024年1月，AT-001治疗糖尿病心肌病ARISE-HF的Ⅲ期临床没有达到主要终点，随后公司表示以外部合作方式开发AT-001。
govorestat能否取得监管认可决定了公司是否可以继续走下去。截至2024年9月30日，公司现金及现金等价物、以及短期投资共计9890万美元。
除了半乳糖血症外，Applied正在准备Govorestat另一个适应症的上市计划。
今年2月，Govorestat治疗山梨醇脱氢酶缺乏症（SORD）的Ⅲ期临床INSPIRE试验达到了主要终点和几个关键次要终点。基于迄今为止的临床数据，公司计划在2025年第一季度初提交针对该适应症的新药上市申请。
