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类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一个终身病程，在这个过程中，个体逐渐失去了自我耐受性，开始产生自身抗体，在经历了一个比较长的无症状期之后，进入急性炎症期，最后进入慢性炎症期，导致关节以及其他组织的不可逆的结构性损伤。![]()
文献1
现有的抗炎药物治疗，基本上还是针对终末期的慢性炎症，此时关节等组织可能已经遭受了不可逆的损伤，很难进行恢复。本文介绍一篇由斯坦福大学发表在Nature Immunology的文章，他们根据RA的进程，分为三个主要阶段，设置三个检测点，希望能够更多解析和表征早期疾病特征及其机制，寻找诊断及干预治疗的方法。
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1. 自身耐受的破坏
20世纪90年代初的流行病学研究表明，早在滑膜炎发生之前就存在RFs。RA自身免疫不是针对天然肽序列，而是针对翻译后修饰的蛋白质（包括糖基化的IgG Fc）。由于胸腺选择不清除识别蛋白质修饰的T细胞，发生外周耐受缺陷，被认为是RA的主要原因。
RA的主要遗传危险因素促进了自身抗体的产生。共享表位阳性HLA-DRB1等位基因和PTPN22变异体与RFs和抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)的产生有关。在HLA-DRB1*04的背景下，T细胞可以识别瓜氨酸化抗原， B细胞包含大量针对瓜氨酸化蛋白自身免疫性B细胞，其递呈抗原给T细胞。控制自身免疫阶段稳定和进展的机制依赖于T细胞。
柠檬苦素和羰基化反应是不同的化学反应，既有普遍的反应，也有生理的反应，没有疾病特异性。羰基化是赖氨酸的一种不依赖酶的衍生化，需要活性代谢物氰酸盐，本质上是不可逆的。相比之下，瓜氨酸是一种酶介导的精氨酸残基去亚胺基化。组织炎症和吸烟上调肽基精氨酸去亚胺基酶的表达。自身抗原的丰度对于破坏外周耐受不是很重要。
但是翻译后修饰肽详尽的破坏外周耐受的机制尚不清楚，瓜氨酸化、羰基化和糖基化与其他翻译后修饰相比，到底哪些特征对于打破外周耐受是重要的，也还没有清晰的研究。
2. 从无症状过渡到组织炎症
在长时间无症状的自身免疫后，RA患者进入急性组织炎症期。自身耐受的破坏在关节外启动，随着先天免疫和适应性免疫细胞进入滑膜，病变位置变换到关节部位。
检查点2，临床上以滑膜炎症为标志，与CD4+T细胞内在缺陷密切相关。
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造血干细胞，中性粒细胞和幼稚和记忆CD4T细胞DNA修复不足，导致受损DNA在细胞核、端粒末端和线粒体中的积累。下游后果包括细胞周期偏差、过早的端粒丢失和mtDNA的细胞质泄漏，从而触发炎症小体的激活。最终，DNA修复不足会导致T细胞分化缺陷，诱导短寿命效应T细胞，而牺牲长寿命记忆前体细胞。此外，未修复的DNA损伤促进T细胞焦亡、免疫衰竭和过早免疫老化。![]()
mtDNA的断裂影响电子传递链，损害ATP和代谢中间体的产生，并重新编程细胞的能量生产和生物合成程序。不是所有在早期滑膜炎临床上出现的患者都进展为慢性滑膜炎和滑膜环境的不可逆结构慢性滑膜炎。从急性滑膜炎向慢性滑膜炎过渡的关键决定因素必须来自局部组织环境，包括成纤维细胞及浸润的各类炎症细胞，当然最主要的致病细胞是T细胞。滑膜成纤维细胞是如何被激活的还不清楚，但发生焦亡的组织浸润性T细胞是炎症和重塑的有力诱导剂。致病T细胞驱动慢性的另一条途径是形成三级淋巴组织，产生持续的慢性炎症。下表为RA病人滑膜组织的主要炎症细胞亚群及标志物：![]()
在未发生不可逆损伤之前，在未形成三级淋巴组织之前，尽早干预和治疗，对于类风湿性关节炎患者获得更好的预后，改善生活质量是重要的。显然如何维护外周耐受，如减少体内蛋白质非必须的蛋白翻译后修饰，减少T细胞等的DNA损伤或者增强DNA修复，维持T细胞正常分化，减少病理性T细胞等，都是很有意义的研究。而这些或多或少和生活及工作习惯有关联，做好相应的教育和管理，或许也同样重要。
参考文献
Myrthe A M van Delft , Tom W J Huizinga，An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis，J Autoimmun . 2020 Jun;110:102392.
Cornelia M Weyand, Jörg J Goronzy.The immunology of rheumatoid arthritis,Nat Immunol . 2021 Jan;22(1):10-18.
