肾细胞癌（RCC）占肾癌病例的90%以上，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）约占RCC病例的80%。2020年全球统计数据显示，185个国家的RCC新发病例超过43万例，最终导致近18万人死亡。根治性手术仍然是早期ccRCC患者的主要治疗方法。然而，约35%的患者在诊断时出现转移性疾病，约一半的患者在术后发生转移性病变。晚期或转移性疾病的5年生存率仅为12%，这突出了探索分子机制和治疗靶点的必要性。
SEC14-like 3 （SEC14L3）蛋白是SEC14-like蛋白家族的一员，主要作为磷脂酰肌醇转移蛋白，促进磷脂酰肌醇和磷脂酰胆碱在膜间的交换。在结构上，它在N端含有一个SEC14结构域，在C端含有一个高尔基动力学结构域。在秀丽隐杆线虫中，GOLD结构域与p24家族蛋白KE8E4.6的管腔结构域具有序列同源性，提示其参与蛋白-蛋白相互作用。SEC14L3调节脂质代谢和磷酸肌肽信号通路，响应细胞外信号并调节细胞内信号。值得注意的是，目前的研究表明SEC14L3与血管内皮生长因子一起参与调节血管内皮和静脉祖细胞的迁移，从而促进血管生成。此外，新出现的证据表明SEC14L3参与肺癌和乳腺癌的进展，强调了其在恶性肿瘤中的潜在意义。然而，需要进一步的研究来阐明其在RCC中的作用。
ccRCC中SEC14L3机制的示意图（图源自Journal of Experimental & Clinical Cancer Research ）
核因子κB （NFκB）是一个多层面的调控因子和关键转录因子，参与炎症、免疫反应和致癌，影响人类癌症的发生和发展。它在肿瘤细胞中的异常激活促进增殖，抑制凋亡，调节血管生成，改变代谢，并产生对治疗剂的耐药性。核糖体蛋白S3 （RPS3）是真核核糖体40s亚基的一个组成部分，对核糖体翻译起始起着至关重要的作用。RPS3作为NFκB复合物中的非Rel亚基，直接与NFκB P65相互作用，促进NFκB驱动基因的转录激活。在静止细胞中，RPS3与细胞质NFκB P65-P50-IκBα复合物结合。等因素刺激下肿瘤坏死因子-α或脂多糖,规范化NFκB通路被激活,导致NFκB Rel复杂易位与RPS3细胞核。RPS3增强NFκB活化，参与DNA修复、细胞凋亡和辐射抵抗等生理过程。尽管了解了RPS3的作用，但其在肾癌进展中的作用仍未被探索。
研究发现ccRCC中SEC14L3升高与预后不良相关。SEC14L3下调通过促进RPS3泛素化介导的降解和IκBα积累，阻断P65核易位和NFκB通路激活，抑制ccRCC细胞增殖和转移。NFκB中NFKB1的减少阻碍了SEC14L3启动子和增强子的激活，形成了一个增强肿瘤抑制的正反馈循环。最后，考虑到NFκB在增强舒尼替尼耐药性中的作用，研究发现下调SEC14L3可增强ccRCC细胞对舒尼替尼治疗的敏感性。
参考消息：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03206-5
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