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铁是人体必需的生物矿物质。
2024年10月20日，上海交通大学朱鹤团队在Nature Communications 在线发表题为“Iron-loaded cancer-associated fibroblasts induce immunosuppression in prostate cancer”的研究论文，该研究阐述了一个铁负载的FerroCAF簇，它通过铁依赖的表观遗传重编程机制驱动免疫抑制，并揭示了有希望的治疗靶点，以增强抗肿瘤免疫。
研究阐述了一个被称为FerroCAFs的铁负载癌症相关成纤维细胞亚群，它利用铁诱导前列腺癌的免疫抑制并预测不利的临床结果。FerroCAFs分泌髓细胞相关蛋白，包括CCL2、CSF1和CXCL1，以募集免疫抑制的髓细胞。研究阐述了FerroCAFs在小鼠和人类前列腺癌以及人类肺癌和卵巢癌中的存在，并鉴定了一个保守的细胞表面标记物，脊髓灰质炎病毒受体。从机制上讲，FerroCAFs中积累的铁是由血红素降解中Hmox1介导的铁释放引起的。细胞内铁激活Kdm6b，一种铁依赖性表观遗传酶，诱导染色质状态和髓细胞相关蛋白基因的转录。通过抑制Hmox1/iron/Kdm6b信号轴靶向FerroCAFs可产生抗肿瘤免疫和肿瘤抑制。
铁是一种重要的生物矿物质，在哺乳动物细胞的电子传递、氧传递和氧化还原稳态等生物过程中起着至关重要的作用。最近的证据表明，铁积极参与调节免疫细胞的功能。例如，在B细胞发育过程中，缺铁阻碍了细胞周期的进入和B细胞的增殖。另一方面，铁积累导致致病性CD4+T细胞扩增并促进狼疮的自身免疫表型。免疫细胞功能失调不仅会导致免疫功能紊乱，还会导致癌症的免疫逃避。铁是否以及如何作用于肿瘤微环境（TME）并调节肿瘤免疫景观在很大程度上仍然未知。髓细胞浸润增加，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），可诱导包括前列腺癌（PCa）在内的恶性肿瘤的免疫抑制。髓样细胞在癌症中受一组细胞因子和趋化因子以旁分泌或自分泌方式调节。例如，C-X-C基序配体趋化因子1和2 （CXCL1/2）、C-C基序配体2 （CCL2）、集落刺激因子1 （CSF1）和白细胞介素6 （IL6）可通过抑制T细胞功能、促进血管生成和增强缺氧来募集髓细胞并诱导促瘤活性。免疫抑制TME，其特征是缺乏细胞毒性T细胞和骨髓细胞的富集，被认为是前列腺癌的标志。值得注意的是，PCa的基础临床干预措施，包括雄激素剥夺疗法（ADT）和第二代抗雄激素，如Enzalutamide，已被发现通过重新编程TME景观，进一步增强免疫抑制。因此，克服免疫抑制性TME具有巨大的潜力，为PCa治疗开辟了新的途径。干扰FerroCAFs中的Hmox1/iron/Kdm6b轴导致抗肿瘤免疫恢复（图源自Nature Communications ）癌相关成纤维细胞（CAFs）是前列腺癌中最丰富的基质细胞。CAFs最初被认为通过产生细胞外基质（ECM）成分来阻碍T细胞的可及性和细胞毒性，形成物理屏障。近年来，随着单细胞测序技术的进步，CAFs的异质性和多方面的肿瘤支持活性被揭示。例如，表达主要组织相容性复合体II （MHC-II）分子的CAFs亚群使抗原呈递和T细胞受体连接，从而导致T细胞功能障碍。这一发现强调了CAFs的免疫调节作用。然而，促进免疫抑制性TME的表型和功能特异性CAF亚群及其潜在的分子机制尚不清楚。铁是否在CAFs的免疫调节功能中起作用在很大程度上是未知的。解决这些问题可能会提高抗肿瘤免疫，通过一个以CAFs为导向的方法。研究确定了一个具有铁负载表型和免疫抑制作用的CAFs子集，该子集在疾病进展过程中富集，并预测了PCa的不利临床结果。研究将这类CAFs称为铁CAFs （FerroCAFs）。重要的是，FerroCAFs通过铁依赖的表观遗传机制诱导肿瘤免疫抑制。https://www.nature.com/articles/s41467-024-53233-1![]()
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