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人类白细胞抗原（HLAs）不匹配引起的免疫排斥仍然是同种异体细胞治疗成功的主要障碍。目前产生“通用”免疫兼容细胞的策略，特别是编辑HLA I类（HLA-I）基因或调节抑制自然杀伤细胞的蛋白质，往往导致基因组不稳定或细胞细胞毒性。
2024年10月21日，浙江大学柳华、欧阳宏伟、邹晓晖共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=19.8）在线发表题为“Downregulating human leucocyte antigens on mesenchymal stromal cells by epigenetically repressing a β2-microglobulin super-enhancer”的研究论文，该研究表明β2-微球蛋白超增强子（B2M-SE）对干扰素-γ有反应，是间充质间质细胞（MSCs）上HLA-I表达的关键调节因子。
MSCs中B2M-SE的靶向表观遗传抑制将HLA-I的表面表达降低到激活同种异体T细胞所需的阈值以下，同时保持足以逃避自然杀伤细胞介导的细胞毒性的水平。在人源化小鼠模型中，表观遗传编辑的MSCs通过逃避免疫系统显示出更高的存活率，使它们能够对LPS诱导的急性肺损伤发挥增强的治疗作用。B2M-SE的靶向表观遗传抑制可能促进同种异体细胞治疗的现成细胞来源的发展。
器官移植是严重器官功能障碍患者有效的救命治疗方式。供体器官来源短缺是全球器官移植领域面临的一个难题。近年来，干细胞移植已成为器官移植的一种可行和实用的替代方法，用于恢复组织和器官功能。然而，自干细胞移植开始以来，免疫排斥一直是干细胞移植的首要挑战。到目前为止，已经提出了几种促进细胞免疫相容性的策略，包括建立人类白细胞抗原（HLA）单倍型细胞库，从患者特异性自体诱导多能干细胞分化，多重基因编辑来掩盖HLA以及使用自然杀伤细胞（NK）的抑制分子。在这三种策略中，后者具有成本效益高和覆盖整个世界人口所需细胞系数量最少的优点。无论HLA匹配还是隐藏，必须注意的是HLA蛋白是这种策略的关键靶分子。HLA蛋白分为两大类，其中HLA I类（HLA-I）常被编辑以构建通用细胞。在几乎所有有核细胞表面，并通过细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的识别在同种异体免疫排斥中起启动作用。异二聚体典型HLA-I由轻链β2微球蛋白（β2m）与HLA-A、HLA-B和HLA-C多态重链配对而成。一些报道表明，通过敲除B2M基因来消除β2m可以根除整个HLA-I家族的表达，从而可以逃避同种异体T细胞应答。然而，在其他独立研究中，完全消除细胞表面的HLA-I可能会引发NK细胞介导的“缺失自我”裂解。利用B2MSE编辑构建具有免疫相容性的GLOBES示意图（图源自Nature Biomedical Engineering）在表观遗传学上，超级增强子（SEs）是增强子密集的调控区域，通过DNA元件的大小、转录因子的多样性、表观遗传修饰的密度、驱动基因表达的能力和对扰动的敏感性，可以将其与典型增强子（TEs）区分开来。已有研究表明，SEs在转录因子和辅助因子上具有较高的占位率，因此SEs及其相关基因容易通过药理抑制或表观遗传编辑受到表观遗传调控。先前的研究已经发现，在自身免疫性白癜风或异体环境中，SEs调节HLA II类。然而，在同种异体移植中，SEs在细胞因子诱导的HLA-I上调中的参与和作用尚不清楚。该研究使用了一种一次性表观遗传编辑策略，通过甲基化B2M-SE来创建通用干细胞，用于细胞治疗。该模型可以成为更精确地调节HLA-I表达的起点，在不改变HLA-I DNA序列的情况下降低同种异体免疫原性。基于B2M-SE区域的保守特性，通过SE编辑精确抑制B2M转录是一种安全、有效和简单的策略，可以创建下一代通用细胞，将表观遗传编辑整合到异体移植、细胞治疗和再生医学中，用于更广泛的临床应用。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01264-w
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