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基底细胞（BCs）是负责气管上皮完整性的祖细胞。
2024年10月18日，中国科学院上海分子细胞卓越创新中心隋鹏飞、上海交通大学任涛共同通讯在Cell Stem Cell（IF=19.8）在线发表题为“Mitochondrial pyruvate carriers control airway basal progenitor cell function through glycolytic-epigenetic reprogramming”的研究论文，该研究线粒体丙酮酸载体通过糖酵解-表观遗传重编程控制气道基底祖细胞功能。
该研究证明了线粒体丙酮酸载体（MPCs）作为代谢检查点，对BC的命运决定至关重要。抑制MPCs可使小鼠和人的BCs长期扩增。小鼠Mpc2基因失活导致BC增生和体内平衡过程中纤毛细胞的减少，以及损伤后上皮再生和中间细胞积累的延迟。在机制上，MPC2将糖酵解与ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）依赖的胞质乙酰辅酶A（CoA）的产生联系起来，这是分化相关基因转录的表观遗传控制所必需的。调节这一代谢表观遗传轴部分地挽救了Yes相关蛋白（YAP）功能障碍诱导的BCs变化。重要的是，外源性柠檬酸盐促进了慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的BCs分化。因此，除了证明丙酮酸代谢在BC命运决定中的作用外，靶向丙酮酸-柠檬酸代谢可能是纠正肺部疾病中异常BC行为的潜在策略。
传导气道的近端软骨上皮构成了保护肺部免受环境损害的第一道屏障。在人和小鼠中，基底细胞（BCs）是能够自我更新并产生各种腔细胞类型的祖细胞，以在稳态或损伤后再生期间维持气管上皮的完整性。除了作为祖细胞外，BCs还作为维持腔细胞身份的生态位和感知和响应环境刺激的传感器。BCs功能障碍与多种肺部疾病有关，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）和微生物群侵袭的高发。由于细胞对维持气管上皮的完整性至关重要，因此细胞的自我更新和分化必须受到各种信号的严格控制，以防止过度生长或再生和愈合不良。因此，了解不同生理条件下调节BC行为的确切机制将为治疗基底细胞相关疾病提供新的治疗途径。越来越多的人认识到，细胞代谢物不仅为细胞活动提供燃料，而且还作为代谢通量、细胞信号传导和表观遗传调控之间的串扰介质发挥作用。这些动态的相互作用在决定细胞命运的决定和影响各种细胞过程中起着关键作用，包括增殖、分化和对环境信号的反应。虽然是初步的，但线粒体的形态和细胞位置显示出细胞类型特异性的观察结果支持了这种模式。在纤毛细胞中，线粒体具有高度折叠的嵴和致密的基质，它们最集中在顶端，而在基细胞和棒细胞中，它们分散在整个细胞质中。在COPD患者中，已经观察到BCs中线粒体形态的改变，这些细胞表现出过度增殖和分化能力受损的异常。鉴于线粒体在整合细胞代谢过程中的关键作用，这些观察结果表明，代谢途径可能直接涉及BC功能和细胞命运决定的调节。然而，很少有研究在体内严格测试代谢途径在控制肺祖细胞命运决定中的作用。在这里，研究人员采用转录组学、代谢和表观遗传学分析、体内遗传小鼠模型和体外类器官分析来分析代谢途径在调节BC命运决定中的作用。研究证明由线粒体丙酮酸转运体介导的丙酮酸代谢线粒体丙酮酸载体（MPCs）在稳态和再生过程中对BC的命运决定至关重要。MPCs将糖酵解与ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）介导的胞质乙酰辅酶A （CoA）的产生联系起来，这对基因转录的表观遗传调控至关重要。进一步提供的证据表明，代谢途径交叉，并与经典信号通路共同调节BC功能。Mpc2失活可防止YAP缺失引起的BC损失，而外源柠檬酸盐可部分修复YAP异位激活的BC分化缺陷。重要的是，柠檬酸盐促进了BCs与COPD患者的分化。因此，该研究结果揭示了细胞代谢在调节BC功能中的作用，强调了由MPCs依赖的丙酮酸代谢控制的复杂代谢转录网络在控制BC命运决定中的作用。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00329-1
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