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中毒性表皮坏死松解（TEN）是一种由常见药物引发的致死性药物性皮肤反应，是一个新兴的公共卫生问题。TEN患者发生由角质细胞死亡引起的严重和突然的表皮脱离。虽然已经提出了驱动角质形成细胞死亡的分子机制，但主要驱动因素仍然未知，并且没有针对TEN的有效治疗方法。
2024年10月16日，福建医科大学纪超、德国路德维希·马克西米利安大学Lars E. French、马克斯·普朗克生物化学研究所Matthias Mann共同通讯在Nature在线发表题为“Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease”的研究论文，该研究利用空间蛋白质组学鉴定了一种致命皮肤病的治疗方法，JAKi。
该研究发现TEN患者的免疫细胞和角质细胞室中I型和II型干扰素特征的显著富集，以及STAT1的磷酸化激活。泛JAK抑制剂tofacitinib的体外靶向抑制降低了角质形成细胞导向的细胞毒性。在两种不同的TEN小鼠模型中，体内口服托法替尼、巴西替尼或JAK1特异性抑制剂阿布替尼或upadacitinib可改善临床和组织学疾病严重程度。至关重要的是，在7例TEN患者中，JAK抑制剂（JAKi）治疗是安全的，并且与快速皮肤再上皮化和恢复相关。这项研究揭示了JAK/STAT和干扰素信号通路是TEN的关键致病驱动因素，并证明了靶向JAKi作为治疗性治疗的潜力。
皮肤是最容易受到药物不良反应影响的器官，其中近2%的不良反应严重到危及生命。皮肤药物不良反应（CADRs）的范围从自解性黄斑丘疹（MPR）到罕见和危及生命的疾病，如嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和TEN。TEN的特点是暴发性表皮脱离超过体表面积的30%，而其较温和的SJS-TEN重叠病影响10- 30%的皮肤表面积。在所有病例中，有三分之一是致命的。尽管提出了多种致病机制，但细胞毒性的主要驱动因素仍然未知，TEN的共识治疗仍然主要是支持治疗。皮肤药物反应中角质形成细胞的DVP工作流程和细胞类型特异性蛋白质组（图源自Nature）空间组学最近成为一种强大的策略，可以获得完整组织样本的全局分子视图。当应用于单细胞分辨率时，这些方法可以分析不同的细胞类型。尽管存在多种这样的技术，但转化为直接的临床效益在很大程度上仍然是理想的。深度视觉蛋白质组学（DVP）提供了福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）存档活检中单个细胞类型的空间蛋白质组学数据。DVP结合了高含量成像、人工智能引导的细胞分割和分类、单个靶细胞的激光显微解剖以及基于超灵敏质谱的蛋白质组学。在这里，作者利用DVP研究皮肤药物反应的机制，研究不同CADR的分子特征，并在功能上验证靶向小分子抑制剂对最严重的CADR TEN的快速治疗干预。总的来说，该研究揭示了JAK/STAT和干扰素信号通路是中毒性表皮坏死松解症（TEN）的关键致病驱动因素，并展示了JAK抑制剂（JAKi）作为一种潜在的治愈性疗法的潜力。https://www.nature.com/articles/s41586-024-08061-0![]()
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