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电压门控钠通道（Nav）是神经元传递动作电位的关键通道。河豚毒素耐药亚型Nav1.8主要在外周神经系统中表达，这为设计选择性疼痛缓解抑制剂提供了独特的机会。据报道，许多化合物可以特异性地阻断Nav1.8。其中，VX548已经在监管审查中，用于治疗中重度急性疼痛，并有望成为过去20年来第一个非阿片类止痛药。最近使用冷冻电镜（cryogenic electron microscopy, cryoEM）和基于结构的预测模型进行的结构研究为Nav1.8的结构药理学提供了前所未有的见解。
2024年10月17日，清华大学颜宁、Jin Xueqin共同通讯在Current Opinion in Chemical Biology在线发表题为“Drug discovery targeting Nav1.8: Structural insights and therapeutic potential”的综述论文。该文总结了Nav1.8选择性抑制剂的最新进展，重点是可药物位点和赋予亚型特异性的机制。这些结构上的见解突出了Nav1.8抑制剂提供非成瘾性疼痛管理的潜力，从而为下一代镇痛药的开发指明了道路。
电压门控钠（Nav）通道是电压门控离子通道（VGIC）超家族的基本成员，负责产生和传播动作电位。这些通道包括一个大的α亚基，包含四个同源重复序列I-IV，每个重复序列包含六个跨膜片段（S1eS6）。S1到S4片段折叠成电压感应域（VSD），每个重复的S5和S6片段包围了钠离子通过的孔域（PD）。在人类中发现了九种不同的Nav亚型（Nav1.1-Nav1.9），每种亚型在各种组织和细胞类型中具有特定的表达模式。其中，Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9常被称为外周Nav通道，因为它们优先表达于外周感觉神经元，如背根神经节（DRG）神经元。这种选择性表达减少了与中枢神经系统相关的药物成瘾的可能性，使它们成为治疗疼痛的潜在更安全的选择。由SCN10A基因编码的Nav1.8因其抗河豚毒素（TTX）特性和独特的激活和失活特性而区别于许多其他钠通道。它在更多的去极化膜电位下激活，并且比许多其他Nav亚型具有更慢的失活动力学。这些独特的属性使它即使在其他亚型失活时也能保持活跃。它在去极化DRG神经元中从失活中迅速恢复，使高频重复放电成为可能，从而在其支持高兴奋性和疼痛的功能之间提供了机制联系。电压门控钠（Nav）通道的结构和工作机理（图源自Current Opinion in Chemical Biology ）2021年，Vertex发布了第二代Nav1.8抑制剂VX-548 (Suzetrigine)，最终取得了突破性进展。该分子对Nav1.8具有高效抑制作用，IC50为0.7 nM。VX-548在一项单臂III期研究（NCT05661734）中显示出疗效，在广泛的手术和非手术疼痛状况下显示出长达14天的有效性。基于拇囊炎切除术（NCT05553366）和腹部成形术（NCT05558410）后疼痛管理的III期试验的积极反应，美国食品和药物管理局（FDA）已授予VX-548优先审查，使其成为过去二十年来第一种非阿片类急性疼痛药物。VX-548在治疗糖尿病周围神经病变（DPN） （NCT05660538）和腰骶神经根病（LSR）（NCT06176196）的II期试验中也取得了积极反应。这些里程碑强调了选择性Nav1.8抑制剂在提供有效疼痛缓解方面的潜力。在这篇综述中，作者重点介绍了Nav1.8上已知的和预测的药物结合位点，包括孔结构域的中心空腔（C位点）、PD上方的细胞外环（ECLs）和VSDs。该研究还对几种亚型特异性调节剂（如PF-01247324、A-803467、LTGO-33）进行了实验和计算结构分析，以说明这些结合位点。Nav1.8在疼痛通路中起关键作用。挑战在于实现Nav1.8对其他Nav亚型的高选择性，以尽量减少脱靶效应，特别是影响心脏和中枢神经系统功能的脱靶效应。VX-548在急性疼痛和DPN早期疗效信号方面的成功，为Nav1.8作为广谱疼痛管理的有效靶点和未来努力的重点提供了希望。但是，含有VX-548的Nav1.8的结构尚未确定。对Nav1.8结构功能关系的持续研究将进一步提高人们发现有效、选择性和安全的疼痛治疗方法的能力。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1367593124001145?via%3Dihub![]()
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