神经系统作为中枢调节中枢，检测环境和内部应激刺激，协调一系列生理过程，并影响非自主功能，如觅食行为、免疫反应、体脂储存、系统应激适应和衰老。线粒体功能的破坏会显著影响神经元活动，并可扩展其对外周组织的影响，但神经元回路将线粒体应激信号传递到这些组织的机制仍不清楚。
在秀丽隐杆线虫中，已经确定了各种神经元特异性应激源，这些应激源可引起外周组织中的细胞非自主反应。例如，敲除神经元中线粒体电子传递链（ETC）成分cco-1，可以激活肠道中线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），从而延长寿命。同样，YFP与聚谷氨酰胺束（Q40::YFP）的神经元表达，线粒体动态调节剂FZO-1的破坏，或诱导线粒体ROS在神经元内产生，可以在外周组织中产生细胞非自主效应。此外，暴露于病原体细菌源气味剂2,3-戊二酮可以诱导细胞以血清素依赖的方式非自主的UPRmt。有趣的是，这种线粒体系统应激反应的神经元协调并不局限于秀丽隐杆线虫。例如，在小鼠中，下丘脑原黑素皮质素（POMC）神经元中线粒体蛋白Crif1的异源缺乏激活远端脂肪组织的线粒体应激反应，保护肥胖小鼠并改善葡萄糖代谢。同样，POMC神经元中线粒体嵴重塑蛋白OPA1的基因失活会减少白色脂肪组织（WAT）脂肪分解，从而导致肥胖。
ASI-RIM神经元轴通过TGF-β/DAF-7信号协调全身性线粒体应激反应（图源自Nature Communications ）
最近的研究发现，从经历线粒体功能障碍的神经元释放的分泌的“丝裂因子”信号会引发细胞的非自主效应。这些“分裂因子”信号包括形态因子Wnt/EGL-20、神经递质（如血清素）和各种神经肽。认识到Wnt是一种“丝裂因子”信号，促使人们猜测形态因子在组织间应激通信中的更广泛作用。Wnt、转化生长因子β (TGF-β)是后生动物中具有保守功能的重要形态因子。TGF-β在多种生物学背景下与Wnt通路广泛交叉对话，包括上皮-间质转化、骨形成和重塑、肠细胞分化、心脏纤维化和结直肠癌。在秀丽隐杆线虫中，神经元TGF-β信号调节发育、食物摄入、病原体躲避、脂肪代谢、餐后静止和食物离开行为。虽然Wnt信号与组织间线粒体应激通讯有关，但TGF-β信号在协调细胞非自主线粒体应激反应和影响全身代谢状态中的作用尚不明确。
为了进一步了解形态因子如何参与全身性线粒体应激反应的神经元协调，研究证明了由ASI感觉神经元分泌的TGF-β配体DAF-7作用于RIM中间神经元上表达的TGF-β受体DAF-1，以协调全身性UPRmt的激活。结合遗传学和细胞生物学方法，研究发现ASI特异性线粒体应激足以诱导肠道中UPRmt的激活，从而延长寿命并增加病原体抗性。值得注意的是，这种ASI-RIM介导的UPRmt激活受多巴胺的正调控，而受GABA的负调控。研究通过TGF-β/DAF-7信号通路建立了神经元线粒体应激与全身应激适应和长寿之间的直接联系，强调了神经元协调在全身代谢适应和机体适应性衰老中的关键作用。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53093-9
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