真菌感染已成为一个全球性的公共卫生问题，发病率高。潜移默化真菌感染是人类最常见的真菌疾病，影响着∽全球25%的人口。侵袭性真菌感染可导致严重疾病，甚至危及生命。例如，真菌性角膜炎是全世界最常见的致盲原因之一。超过50%的肺移植患者如果感染侵袭性曲霉病可能死亡。到2022年底，世界卫生组织（WHO）发布了真菌优先病原体清单（FPPL），列出了白色念珠菌和黄曲霉等19种对公共卫生构成最大威胁的真菌。面对日益严重的真菌感染，可用的抗真菌药物非常有限。临床使用的抗真菌抗生素只有四类：多烯类、唑类、氟胞嘧啶类和棘白菌素类。更严重的是，真菌对抗真菌抗生素的耐药性越来越强。迫切需要制定新的真菌感染管理策略。
与哺乳动物细胞相比，真菌细胞在细胞膜外有一个额外的致密细胞壁。真菌细胞壁由葡聚糖、几丁质、甘露聚糖和糖蛋白组成，形成交联的多层结构。真菌细胞壁的存在是药物进入真菌细胞的主要障碍。另一方面，真菌可以积聚成生物膜，大大削弱抗真菌药物的治疗效果。真菌生物膜表现出多方面的抗性机制，其抗性可以比浮游真菌高1000倍。真菌生物膜的形成是抗真菌治疗失败的关键因素。几千年前，过渡金属如银、铜和锌就被用作抗菌剂。金属基抗菌纳米剂已被广泛研究，并表现出优异的抗菌性能。过渡金属离子具有优异的杀真菌能力和极小的耐药性，是一种很有前景的抗真菌药物，其抗菌机制包括蛋白质功能障碍、细胞膜破坏和核酸损伤等。遗憾的是，它在体内的抗真菌应用尚未见临床报道。金属离子输送系统的设计可能是解决这一问题的有效途径。多酚类物质可以与金属离子配合形成金属-酚网络，在金属离子传递中具有很大的潜力。此外，金属-酚配位自组装是动态可逆的，具有在特定微环境下控制金属离子释放的潜力。
PCW纳米花的合成及其杀菌机理示意图（图源自Nature Communications ）
铜（Cu）是人体必需的微量元素，在人体生理中起着重要作用。同时，铜是一种非常重要的金属基抗真菌剂。最近，铜质增生被报道为2022年的一种新的细胞死亡机制。铜化通过Cu2+与三羧酸（TCA）循环的脂化组分结合发生，导致脂化蛋白的积累和Fe-S簇蛋白的损失，引发蛋白质毒性应激反应和随后的细胞死亡。最近，有报道称铜腐病样细菌死亡可以对抗细菌感染。然而，据我们所知，尚没有报道铜臼治疗真菌感染。铜质增生与线粒体代谢密切相关。真菌和哺乳动物细胞都是具有线粒体的真核生物。与哺乳动物细胞类似，真菌中的TCA循环发生在线粒体中，是关键的代谢途径，这为真菌中铜死亡的发生提供了可能。
研究提出了一种通过lywall酶诱导的自组装制备金属酚纳米花的策略，用于抗真菌应用。Cu2+基纳米花有望通过铜降解和细胞壁消化表现出协同杀菌活性。原儿茶酸(PA)-Cu2+(PC)纳米金属是通过PA和Cu2+的一锅配位自组装制备的，不需要额外的稳定剂。在Lyw的存在下，PC纳米金属可以自组装成纳米花。负载Lyw的PCW纳米花可以有效地粘附真菌细胞。利用动态的金属-酚配位相互作用，PCW纳米花可以在温和的酸性环境中分解，释放Lyw和Cu2+。释放的Lyw能消化真菌细胞壁，促进Cu2+侵入真菌细胞，具有协同杀真菌活性。由于纳米花的形成，PCW即使在富含蛋白质的环境中也能保持优异的抗真菌性能。通过转录组测序和定量分析试剂盒对PCW纳米花的杀真菌机制进行了研究，结果表明PCW可能由于细胞内Cu2+超载而导致真菌铜化。采用白色念珠菌诱导的小鼠皮肤感染模型和真菌性角膜炎模型，探讨PCW的体内抗真菌性能。Cu2+为基础的纳米花提供了一种抗真菌策略，结合了铜降解和细胞壁消化，在治疗表面和侵袭性真菌感染方面都有很大的希望。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53410-2
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