![]()
人类乙酰辅酶A（CoA）羧化酶（ACCs）催化乙酰辅酶A的羧化，这是脂肪酸合成的限速步骤。ACCs动态组织的分子机制在很大程度上是未知的。
2024年10月9日，西湖大学胡奇、施一公等在Science Advances在线发表题为“Filament structures unveil the dynamic organization of human acetyl-CoA carboxylase”的研究论文，该研究确定了人 ACC1 在其非活性状态下的冷冻电子显微镜（EM）结构，它形成了独特的细丝结构并与乙酰辅酶A形成复合物。
该研究还确定了通过去磷酸化和柠檬酸盐处理激活的人ACC1的冷冻电镜结构，分辨率为2.55 Å。值得注意的是，当乙酰辅酶A缺失时，共价连接的生物素结合的位点距离乙酰辅酶A结合位点较远，这表明生物素结合和乙酰辅酶A结合之间存在潜在的协同作用。这些发现为人类ACCs的结构动力学和调控机制提供了见解。
生物非依赖性羧化酶（BDC）家族中的乙酰辅酶A（CoA）羧化酶（ACCs）催化乙酰辅酶A和碳酸氢盐之间的反应生成丙二酰辅酶A。该反应被称为乙酰辅酶A的羧化，是脂肪酸合成的第一步也是限速步骤，因此在脂质代谢中起着至关重要的作用。ACC普遍存在于从原核生物到真核生物的生物体中。原核生物ACC是由生物素羧基载体蛋白（BCCP）、生物素羧化酶（BC）和羧基转移酶（CT）亚基组成的多亚基复合物。BCCP亚基首先在生物素-蛋白连接酶的催化下，在A/ VMKM基序的赖氨酸残基上被生物素化。然后，BCCP亚基与BC亚基结合。其中共价结合的生物素以碳酸氢盐作为羧基供体，以腺苷5'-三磷酸（ATP）作为能量源进行羧基化。最后，BCCP亚基重新定位到CT亚基，羧基化的生物素将其羧基转移到乙酰辅酶A上，完成整个催化过程。与原核ACCs不同，真核ACCs是单链蛋白，BC、BCCP和CT结构域依次排列。在每个真核ACC中，BC和BCCP结构域之间存在BC-CT相互作用域（BT），BCCP和CT结构域之间存在中心结构域（CD）。人柠檬酸ACC和不含ACC的细丝的组装过程（图源自Science Advances ）磷酸化导致人类ACCs失活。柠檬酸盐是柠檬酸循环中的关键代谢物，通过与ACCs结合并调节酶内不同结构域的组织来激活人类ACCs。去磷酸化和柠檬酸盐结合在激活人类ACCs中具有叠加效应。在柠檬酸盐存在下，去磷酸化的ACC1形成细丝（ACC-柠檬酸细丝）。ACC-柠檬酸细丝的冷冻电镜（EM）结构，分辨率为5.4 Å，揭示了细丝（filaments）是由CD结构域介导的ACC1二聚体的组装形成的。ACC-柠檬酸丝中ACC1同型二聚体的结构与ScACC同型二聚体相似，表明真核ACCs具有保守的工作机制。在这项研究中，作者从Expi 293F细胞中纯化了内源性表达的人ACC，并通过将纯化的ACC与底物孵育并测定其冷冻电镜结构，鉴定了一种以前未鉴定的ACC细丝（ACC-inact filaments,，其中“inact”指ACC的非活性状态）。在改进的分辨率下确定了ACC-柠檬酸细丝的冷冻电镜结构。结构分析表明，ACC1在ACC-完整丝中呈非活性构象。该研究表明人类ACC的组织是高度动态的，其动态受到各种调节剂的调节。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado4880#con6![]()
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
![]()
![]()
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
