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细胞利用牵引力来感知环境中的机械信号。虽然分子离合器模型有效地解释了细胞如何在更硬的底物上施加更多的力，但它在解决组织和器官中普遍存在的动态机械波动的适应性方面存在不足。
2024年10月21日，南京大学曹毅、四川大学魏强共同通讯在Cell Stem Cell（IF=19.8）在线发表题为“Photo-tunable hydrogels reveal cellular sensing of rapid rigidity changes through the accumulation of mechanical signaling molecules”的研究论文，该研究利用光可调水凝胶通过机械信号分子的积累揭示了细胞对快速刚性变化的感知。
该研究使用具有光响应刚性的水凝胶，发现细胞对刚性变化的反应是频率依赖的。在某些频率下，细胞牵引力比静态基底上的牵引力强4倍，挑战了已建立的分子离合器模型。牵引力的快速适应和机械转导信号蛋白的缓慢失活之间的差异导致了它们的积累，从而增强了动态环境下的长期细胞牵引力。因此，研究人员提出了一个融合即时机械传感和扩展机械信号的新模型。该研究强调了动态刚性在合成生物材料开发中的重要性，强调了考虑即时和长期细胞反应的重要性。
在组织中，细胞生活在一个由其他细胞和细胞外基质（ECMs）定义的动态微环境中它们通过施加细胞产生的（内源性）牵引力（通过局灶黏附（FAs）或通过接受来自组织变形的外部（外源性）力，与微环境进行机械相互作用。机械转导是在静态机械条件下理解的。软质材料上的细胞比刚性材料上的细胞产生更低的牵引力，减少了分子离合器上的张力。然而，微环境的机械特性可以随着时间的推移而改变，特别是在组织发育或疾病状态期间。即使在正常情况下，许多组织和器官也会因其自然活动而经历有节奏的机械波动，如心脏跳动、呼吸、血管收缩和消化运动。先前的研究开发了一种特殊的水凝胶，这种水凝胶具有随时间变化的机械性能，并且能够根据外部刺激改变其硬度。这些水凝胶使科学家们能够研究当环境随着时间的推移变得更软或更硬时细胞的行为。这些研究揭示了机械转导的迷人方面，包括细胞迁移如何依赖于应力松弛以及细胞如何“记住”机械信号。物理模型为这些过程提供了有价值的见解，提供了对细胞如何响应具有不同机械特性的环境的定量理解。然而，这些工程系统通常具有有限的刚度和频率调节范围。例如，在一些实验中，刚性在一个周期内改变所需的最短时间为10分钟，这阻碍了在较慢的机械信号之前涉及快速机械传感的细胞行为的研究。虽然其他研究使用拉伸装置在更宽的频率和持续时间范围内对细胞施加循环力，但这些外部施加的力具有复杂的效应，不仅影响分子离合器响应，还会引起细胞结构的变化，包括细胞骨架和细胞核，并激活特定的离子通道。这种复杂性使得使用定量物理模型来理解循环拉伸实验的结果具有挑战性。然而，细胞是如何对动态变化的机械条件作出反应的，这在很大程度上仍未被探索。在这项研究中，作者开发了一种光响应水凝胶，其机械性能在几个小时内快速可逆地在刚性和软态之间切换。研究人员发现在特定频率（间隔1分钟）以28%的幅度循环改变基底刚度可以增强细胞牵引力和机械转导。这种效应甚至超过了在刚性是静态表面四倍的表面上观察到的效果。这些结果不能归因于广泛使用的分子离合器模型，这主要取决于机械传感。力平衡规则证明不足以解释观察到的细胞牵引力升高到如此程度。值得注意的是，当牵引力实时适应刚性变化时，机械转导信号蛋白的磷酸化可以持续几分钟，独立于细胞力的产生。这种持续性积累了这些激活的信号蛋白，以加强新组装的分子离合器并促进细胞机械转导。基于这些发现，研究人员进一步开发了一个定量模型，该模型考虑了通过分子离合器进行的机械传感与由机械信号分子FAK的（去）磷酸化和下游信号级联促进的机械转导之间的相互作用。该模型完全复制了实验结果，提供了细胞如何整合动态周期性机械信号以实现不同行为和命运的总体图景。该研究为理解细胞如何采样动态机械信号并将其转化为特定生物学结果迈出了重要一步。这些知识对于细胞培养和组织工程应用的活性生物材料设计是必不可少的。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00359-X
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