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开发内源性热疗策略为解决当前临床外源性热疗技术面临的挑战提供了一个新方向。
2024年10月13日，西安交通大学田中民、高迪及杨哲共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Mitochondrial-uncoupling nanomedicine for self-heating and immunometabolism regulation in cancer cells”的研究论文。该研究开发了一种靶向CD44且热响应的纳米载体，同时递送2,4-二硝基苯酚和西罗辛戈平，诱导内源性高热并调节免疫代谢，最终增强抗肿瘤免疫反应。
二硝基苯酚的一种线粒体解偶联剂，可以将线粒体内膜的电化学势能转化为热量，增强内源性热疗效果。同时，西罗辛戈平不仅抑制二硝基苯酚引起的乳酸过度外流，还下调肿瘤细胞糖酵解，通过调节免疫代谢减轻免疫抑制和热休克蛋白（HSP）依赖性热耐性。内源性热疗和免疫代谢调节的协同作用增强了肿瘤免疫原性，重塑肿瘤免疫微环境，并有效抑制三阴性乳腺癌皮下肿瘤和患者来源类器官的生长。因此，该研究开发的内源性热疗策略有望彻底改变癌症治疗的热疗模式。
对于不可切除的肿瘤或无法耐受外科手术的患者，局部热疗是一种重要的治疗方法，包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、高强度聚焦超声（HIFU）、磁热疗（MH）和激光间质热疗（LITT）。除了对癌细胞的直接细胞毒性作用外，热疗还可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并促进免疫细胞和药物浸润到肿瘤中，证明了热疗在协同癌症免疫治疗中的重要作用。然而，目前的临床热疗方法在很大程度上依赖于专门的外部设备和经验丰富的医疗团队。此外，成像引导和温度监测对于精确热疗肿瘤组织、保护周围健康组织至关重要，且激光在LITT中的组织穿透受限和MH中磁热转换效率低等局限性阻碍了其临床进展。因此，探索温和的内源性热疗触发癌细胞自热为改善外源性热疗缺点提供了一种潜在路径，是癌症热疗和协同热免疫疗法的新选择。不幸的是，现有文献中缺乏关于内源性高热的研究。2,4-二硝基苯酚（DNP）是一种线粒体解偶联剂，通过调节细胞内能量代谢，在具有治疗糖尿病和阿尔茨海默病等疾病的潜力，几种DNP前药已进入临床试验。值得注意的是，DNP可以快速耗散线粒体内膜间隙（IMS）的质子梯度，将线粒体内膜的电化学势能转化为热量，该过程会提高细胞温度并使癌细胞能够自热。因此，DNP在诱导内源性高热方面具有广阔的应用前景，可诱导肿瘤细胞的ICD并将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”。图1 UCST的合成及治疗机制示意图（摘自Biomaterials ）免疫抑制性肿瘤微环境（TME）恶化和热阻力的发展阻碍了DNP介导的内源性热疗。最初，DNP诱导的线粒体解偶联阻碍癌细胞中的线粒体呼吸，减少腺苷5′-三磷酸（ATP）的产生，进一步激活能量状态传感器腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）。AMPK激活显著增强糖酵解，以满足癌细胞增殖的ATP需求，导致乳酸产生过多。为抵消细胞内酸化，癌细胞依靠单羧酸转运蛋白（MCT-4）排出乳酸，导致TME中乳酸过度积累。乳酸在新陈代谢中发挥着多种作用，支持癌细胞存活的同时抑制抗肿瘤免疫反应。这种抑制表现为细胞毒性T细胞抑制、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向促肿瘤M2表型极化等，加剧了肿瘤的免疫抑制微环境。此外，无论是内源性还是外源性诱导的热疗，都会促使癌细胞上调热休克蛋白（HSP）（如HSP70），增强细胞对热应激的抵抗力，降低热疗效果。因此，当务之急是确定同时靶向MCT-4和HSP的策略，以减轻内源性热疗期间DNP诱导的免疫抑制和热抵抗。西罗辛戈平（Syro）是一种抗高血压药物，可抑制MCT-4的活性，阻止乳酸外排。癌症治疗中，Syro与DNP联合使用可以加剧细胞内酸化，同时减轻乳酸外排的免疫抑制作用。更重要的是，Syro诱导的细胞内乳酸积累可以抑制癌细胞糖酵解，DNP通过线粒体解偶联抑制氧化磷酸化（OXPHOS），耗竭肿瘤内ATP。HSP的表达与ATP供应密切相关。因此，Syro有可能增强DNP在诱导内源性高热、对抗乳酸介导的免疫抑制和解决HSP依赖性耐热性方面的作用效果。然而，DNP和Syro都是疏水药物，在生物应用中存在一定挑战。因此，为实现其协同作用，DNP和Syro必须同时进入同一个癌细胞，否则其有效性会受到影响。基于此，有必要建立一个靶向递送DNP和Syro的药物平台，以实现内源性高热和免疫代谢调节的协同作用。![]()
图2 UCST共聚物和UCST纳米药物的表征（摘自Biomaterials ）该研究合成了一种具有临界溶液温度上限（UCST）的可生物降解热响应共聚物，称为聚（丙烯酰胺-co-2-亚甲基-1,3-二恶烷-共丙烯腈）（PAMA）。随后，利用该共聚物制备线粒体解偶联自热UCST纳米药物，用透明质酸（HA）进行表面修饰，用于DNP和Syro的CD44靶向共递送。负载DNP和Syro的纳米颗粒命名为HPDS NPs，为三阴性乳腺癌（TNBC）提供了基于内源性高热的协同治疗策略。共负载DNP和Syro的HPDS NPs靶向细胞膜上的CD44受体并进入TNBC细胞，UCST聚合物的热敏性引发线粒体高温，促使HPDS NPs降解，加速DNP和Syro的释放。释放后，DNP利用线粒体内膜的电化学势能产生热量，从而在TNBC细胞中实现内源性热疗和ICD的诱导。同时，释放的Syro有效抑制MCT-4活性，抑制DNP诱导的过量乳酸外流并减轻乳酸依赖性免疫抑制。DNP和Syro的联合作用会同时损害OXPHOS和糖酵解，大量消耗ATP，从而通过克服HSP依赖性热耐药来增强内源性热疗的有效性。因此，该研究提出的内源性热疗消除了对外部设备的需求，彻底改变了传统热疗模式，扩大了热疗在癌症治疗中的适用性。https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961224004174?via%3Dihub![]()
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