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游离DNA（cfDNA）清除是一种治疗自身免疫性疾病（AID）的有效抗炎方式。然而，实现炎症靶向的cfDNA清除和与cfDNA无关的炎症通路阻断仍具有一定挑战性。
2024年10月15日，苏州大学殷黎晨唯一通讯在ACS Nano 在线发表题为“Inflammation-Responsive Polyion Complex Vesicles for Autoimmune Disease Therapy via Cell-Free DNA Scavenging and Inflammatory Microenvironment Modulation”的研究论文。该研究制备了炎症反应性聚离子复合物囊泡（PICsomes），通过炎症响应性cfDNA清除和甲氨蝶呤（MTX）递送以进行AID治疗。
作者开发了一种具有胍侧链（PEG-PG）的正电聚乙二醇化多肽，与带负电荷的顺乌头酸酐修饰的聚-自组装L-赖氨酸（PC）形成PICsomes，并负载MTX二钠盐。中性电荷的PICsomes可延长血液循环，被动积累到发炎的组织。在酸性炎症微环境中，PC从带负电转变为带正电，PICsomes降解并释放PEG-PG和MTX。因此，PEG-PG介导的cfDNA清除和MTX介导的免疫抑制协同抑制炎症并改善炎症微环境，促进AID小鼠（胶原蛋白诱导的关节炎和2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎）模型中的组织修复。
由免疫系统功能障碍引起的自身免疫性疾病（AIDs），免疫细胞对宿主的正常成分表现出异常的反应性。AIDs的发展过程中会破坏人体对自身抗原的免疫耐受性，免疫反应功能发生障碍，导致免疫系统过度激活和随后的组织损伤。研究表明游离DNA（cfDNA）是AIDs的关键致病因素。从死亡细胞中释放的cfDNA可以通过网格蛋白依赖性内吞作用被免疫细胞（如巨噬细胞）迅速内化，然后与内体中的Toll样受体9（TLR9）结合，引发严重的炎症反应，包括促炎细胞因子的过度释放、氧化还原环境的破坏、基质重塑因子的失调以及免疫细胞的浸润/激活。考虑到cfDNA在AIDs中的关键致病作用，cfDNA清除已成为抑制AIDs发生和进展的一种有效方法。当前，cfDNA清除主要依赖于阳离子材料，如聚合物、纳米颗粒和纳米纤维，通过静电相互作用捕获cfDNA，阻止TLR9识别cfDNA。虽然带正电荷的表面有助于cfDNA的强结合，但也增加了对带负电荷的血清成分和细胞膜的吸附，从而阻止清除材料长时间的血液循环和向病变部位的有效积累。此外，正表面电荷可能会刺激和损害细胞和组织，导致全身毒性。图1 M@CGPICsome进行cfDNA清除和MTX递送示意图（摘自ACS Nano ）虽然cfDNA清除可以减少cfDNA触发的炎症，但与cfDNA无关的其他炎症通路可能仍处于活跃状态。因此，将cfDNA清除与其他免疫调节机制相结合，能够为AIDs治疗提供全面的炎症控制和免疫调节。甲氨蝶呤（MTX）是一种治疗多种AIDs的临床药物，可通过抑制免疫细胞增殖和阻断NF-κB和JAK-STAT等炎症信号通路来提供广谱抗炎作用。MTX对多种炎症途径的抑制是cfDNA清除的重要补充，从而有效地将炎症微环境重塑为免疫抑制表型。然而，MTX的治疗效果受到其体内循环时间短和不良生物分布导致的脱靶毒性等问题的限制。因此，为有效、安全地消除炎症，需要同时实现炎症靶向cfDNA清除和MTX递送。该研究开发了具有炎症响应性MTX释放和cfDNA清除能力的电荷反转多离子复合物囊泡（PICsomes），用于AID治疗。PICsomes由带有胍侧链的正电聚乙二醇（PEG）多肽（PEG-PG）和顺乌头酸酐（CA）修饰的带负电荷多肽L-赖氨酸（PC）自组装制备而成。MTX二钠盐被封装在PICsomes的亲水腔内，形成M@CGPICsomes。类风湿性关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）的实验小鼠模型中，全身给药后中性M@CGPICsomes可实现血液长循环，并通过渗漏的脉管系统被动靶向发炎的关节和结肠。微酸性炎症微环境中，pH敏感性PC转化为带正电荷的聚L-赖氨酸，诱导PEG-PG的电荷排斥，随后PICsome解体。释放出的PEG-PG通过静电相互作用清除cfDNA以阻断TLR9信号传导，而释放的MTX作为免疫抑制剂抑制免疫细胞的炎症反应。因此，炎症抑制和微环境调控协同促进AIDs的组织修复。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c10886![]()
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