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N6-甲基-2′-O-甲基腺苷(m6Am)位于7-甲基鸟苷(m7G)帽结构附近，由新发现的编写器PCIF1（磷酸化CTD相互作用因子1）催化，与多种疾病的发病机制有关。然而，其与肾细胞癌(RCC)的关系仍未得到探索。
2024年10月18日，浙江大学李恭会、Xia Liqun、玛格丽特公主癌症中心Housheng Hansen He共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“m6Am Methyltransferase PCIF1 Promotes LPP3 Mediated Phosphatidic Acid Metabolism and Renal Cell Carcinoma Progression”的研究论文。该研究确定了RCC组织中PCIF1和m6Am水平的显著上调，揭示了它们在体外和体内的致癌作用。
从机制上讲，采用m6Am-Exo-Seq，LPP3（磷脂磷酸酶3）mRNA被确定为关键的下游靶标，其翻译通过m6Am修饰得到增强。此外，LPP3被揭示为磷脂酸代谢的关键调节剂，对于防止其在线粒体中积累和促进线粒体裂变至关重要。因此，抑制PCIF1/LPP3轴可显著改变线粒体形态并减缓RCC肿瘤进展。此外，PCIF1的消耗使RCC对舒尼替尼治疗敏感。这项研究强调了m6Am修饰、磷脂酸代谢和线粒体动力学之间错综复杂的相互作用，为RCC提供了一种有希望的治疗途径。
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RNA化学修饰因其在各种RNA生物过程中的关键作用而引起了表观基因组学领域的广泛关注。在已知的超过160种跨物种RNA修饰中，N6-甲基腺苷(m6A)是研究最广泛的修饰之一，普遍存在于mRNA腺苷中，并在成熟mRNA的3'非翻译区(3'UTR)上显著富集。其可逆性和动态性凸显了其在生理和病理环境中的重要调控作用。除m6A外，另一种类似的修饰N6,2'-O-二甲基腺苷(m6Am)最近也引起了人们的关注，它仅位于mRNA转录起始核苷酸上，毗邻7-甲基鸟苷(m7G)帽子结构。尽管m6Am早在几十年前就被发现，但对它的研究直到最近才开始加强。值得注意的是，何等人。揭示了脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)作为m6A和m6Am脱甲基酶的双重作用，而Suzuki等人则将PCIF1确定为这种修饰的作者。功能研究揭示了m6Am在不同生物学背景下的不同作用。新出现的证据还表明它参与了疾病进展，包括癌症、肥胖和病毒感染，将m6Am定位为这些疾病的潜在治疗靶点。肾细胞癌(RCC)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，近几十年来其发病率稳步上升。2022年，RCC新发病例和死亡人数估计分别达到79,000例和13,920例。20–30%的患者在初次诊断时就出现了转移。RCC的显著特征是肿瘤抑制基因Von Hippel-Lindau(VHL)的失活突变频率很高，其进展通常由缺氧诱导因子(HIF)的积累驱动。尽管临床试验已强调HIF是当一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗无效时的一个潜在靶点，但一部分肿瘤仍对HIF拮抗剂产生耐药性。PCIF1在RCC中的表达显著增加并且与预后不良相关（图源自Advanced Science ）尽管RNA修饰在RCC中引起了关注，包括甲基转移酶14(METTL14)的下调，这会导致癌症通过糖酵解重编程转移，以及FTO在VHL缺陷型RCC进展中的重要作用，但m6Am在RCC中的作用仍不清楚，尽管它在mRNA的30%起始核苷酸中普遍存在。磷脂酸(PA)是各种其他磷脂的重要前体，构成最简单的甘油磷脂类型。作为膜的组成部分，PA可以来自三个主要来源：从头合成、磷脂酰胆碱的水解和二酰甘油(DAG)的磷酸化。脂质磷酸磷酸酶(LPP)是一组催化脂质磷酸（包括PA）去磷酸化的酶，随后产生DAG。该反应对于维持磷脂和三酰甘油的平衡合成至关重要。最近的研究揭示了线粒体PA的重要性，研究表明其通过调节融合和裂变过程对线粒体形态起调节作用。尽管对癌细胞中线粒体的研究蓬勃发展，但PA对癌症背景下线粒体形态和功能的具体影响仍未得到充分探索。在这项研究中，作者发现RCC组织中PCIF1和m6Am修饰水平均显着上调。PCIF1表达升高与RCC患者预后不良相关。此外，作者证明了PCIF1可在体内和体外增强RCC癌细胞的增殖和迁移，其活性依赖于m6Am催化。从机制上讲，作者发现LPP3是PCIF1的一个关键靶点。通过增强LPP3蛋白的翻译，PCIF1可通过调节线粒体内的PA水平来促进癌变。反过来，这种调节又促进了线粒体的分裂，并维持了促肿瘤线粒体的形态和功能。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404033![]()
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