清洁验证的基本原则之一是设定后续产品中可能交叉污染物的限值。先前使用的标准1/1000剂量和10ppm不符合科学事实，自GMP法规修订后不再作为验收标准使用。将“明显清洁”作为唯一的验收标准不再被接受；以前计算的1/1000剂量标准和10ppm数量标准已被以科学为基础的每日允许接触限值（PDE）所取代。PDE的确定基于科学数据，例如毒理学研究中产生的数据，其核心包含风险评估。
活性物质和清洁剂的残留物以同样的方式考虑。PIC/S指南PI 006在第7.9.1章中要求:“应评估去除洗涤剂残留物的清洁程序的效率。应规定清洁后洗涤剂的可接受限度。理想情况下，应该没有检测到残留物。在验证清洁程序时，应考虑洗涤剂分解的可能性。”
迄今为止使用的使用LD50计算极限值的方法不符合今天的标准和当前的技术状态。根据定义，遵守PDE限值应在长期(即每天)接触的情况下提供保护。LD50是高剂量实验的结果，描述了一项研究中50%动物的致死剂量。由此得出关于慢性影响的可靠结论是不可能的。
原则：所有与产品接触的设备表面的清洁程序都经过验证。在这种情况下，设备被理解为生产和初级包装所需的所有组件。这也包括在生产过程中或取样过程中需要的辅助设备(铲子、滚筒等)。
清洁验证包括：交叉污染物(PDE)健康限量的推导。所有残留可能进入后续产品的物质都被认为具有风险。
这些包括: 活性成分、洗涤剂、潜在的降解产物。
还需要验证选定的起始物料(例如气味或颜色密集的辅料)的纯化;它们的极限设置以及检查纯化成功的方法不在本文范围内。
EU GMP附录15第10.6章提到了“EMA PDE指南”的要求。这对公司来说意味着:在第一步中，必须确定所有活性物质和使用的清洁剂的PDE值，不管它们是否被评估为剧毒。
其他起始物料，如带气味或颜色的赋形剂，在EU GMP指南中没有明确提到。和以前一样，它们的选择是基于风险的，例如出于卫生或视觉原因。一种物质可以被看到或闻到的事实与它对病人的安全性无关。是否允许使用其他方法确定阈值?EMA PDE指南在一开始就写到:“如果有充分的理由，偏离本指南中强调的主要方法来得出这样的安全阈值水平是可以接受的。”然而，PDE指南中的这句话不应被理解为可以放弃阈值，相反，它是关于如何确定它们的方法。指南中提出的主要方法仅仅是推导这种偏微分方程(即极限值)的一种方法。事实上，这句话的意思是:“我们需要一个极限值。只要你能科学地证明这个价，如何确定这个限度取决于你自己。”在这里，PDE指南允许其他方法，例如所谓的职业暴露带或毒理学关注阈值(TTC)的概念来得出这样的限值。考虑到与产品接触的表面，计算有关设备的最大安全携带量(MSC)获得的结果用于得出关于所考虑的设备的整体结论。
的确，根据PIC/S PI 006第7.3.1章“……只需要验证设备产品接触面的清洁程序。应考虑产品可能迁移到的非接触部件。例如密封件、法兰、搅拌轴、烤箱风扇、加热元件等。”责任区域负责人(生产部负责人、质量控制部负责人、研发部负责人)负责清洁验证。清洁验证项目由跨学科团队进行。这些小组由验证协调员领导，与设备负责人密切合作。根据问题的不同，团队包括来自质量保证、生产、工程、质量控制、微生物学、生产计划等部门的员工。在许多情况下，验证协调员(在某些公司中也称为验证主管)和负责设备的人员是同一个人。然而，在任何情况下，让设备负责人参与清洁验证项目并利用他/她的专业知识是至关重要的。对于专用设备(即产品专用设备)的清洁工艺，对于活性成分残留没有一般的验证要求，但必须考虑到可能降解产品导致的质量损害风险。在任何情况下，必须考虑洗涤剂残留和微生物污染。在临床前开发期间没有验证要求。清洁成功是通过去污证明来确认的，包括清洁成功的目视检查(目视清洁)和必要时的棉签测试(擦拭测试)。PDE指南不区分早期和晚期开发阶段。一旦应用GMP，根据当时可用的数据集对物质进行安全性评估是必要的。“但我们没有数据”的借口是不合理的，因为没有数据，任何临床试验都不会被批准。为了能够在可能存在数据缺口的情况下得出极限值，毒理学家有几种选择:例如，如果可能的话，他可以参考物质级别的数据(交叉参考)或初始动物研究和代谢分析，这些通常已经在早期临床阶段可用。定量的构效关系(QSAR)可用于推导该物质可能的毒理学潜力的进一步指示。一般来说，在推导极限值时需要经验和毒理学专业知识(特别是在数据集不完整的情况下)。如果新活性物质的毒性和效力在开发的早期阶段仍然不充分了解，则评估最初将相应地“保守”。在开发过程中，还应收集额外的安全性相关数据(动物研究、临床数据)。关于安全性评估，一旦获得进一步的研究数据，就很有必要重新评估该物质。如有必要，可以用新数据填补一些数据缺口，从而可以“剔除”一些不确定性。PDE描述了一种物质属性，但新数据的可用性可能导致全新的评估。如果风险评估的结果是存在非常高的风险，那么在开始擦拭之前，通常会倾向于切换到专用设备(软管、过滤器)、内衬或小规模的活动生产。EU GMP附录15在10.3章中考虑了临床试验药品的具体情况:“需要认识到，清洁验证程序可能需要一些时间来完成，并且对于某些产品，例如临床试验药品，可能需要在每批后进行验证。核查应该有足够的数据来支持设备是清洁的并可供进一步使用的结论。”PDE指南毫无疑问地表明，总是需要一个阈值，但与指南中提到的方法相比，对于存在数据差距的物质，它提到了衍生的其他可能性。例如，TTC概念(毒理学关注阈值)开始发挥作用。然而，方法论的选择应该留给专家。狭义上的实际清洁验证只有在转移到中试或生产设备以大量生产(用于临床II期和临床III期)时才会进行。主要物质的选择是基于风险的。为了最大限度地减少调查工作量，采用了夹套法。在假定相应组中的原料药和设备具有可比性的基础上，验证中包括合理数量的关键产品(最坏情况产品)以及具有可比性设计的设备部件。作为一项规则，清洁程序必须连续进行三次，考虑到清洁前的最大使用寿命，并且必须被归类为成功，以证明其有效。设备必须有有效的确认(OQ)，并进行适当的维护和校准。对清洁或执行清洁验证活动的人员进行及时的培训并形成文件。确定了回收率。
所有培训的培训记录必须是可用的。对于清洁验证项目的成功，在进行验证之前，重要的是要培训，不仅要培训清洁说明，还要培训取样计划、方法说明和所有与清洁验证相关的说明。撰稿人 | GMP辞海
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特别专题 | 设备控制系统是药厂实施信息数字化，制造智能化
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