冻干机真空漏率指标的行业实践

创业 2025-01-08 16:37 北京

✦

冻干机的泄漏率测试Leak Rate Testing是一种参考/标准测量，旨在确保每批产品前后的泄漏率不超过预先定义的最大值。该测试表示环境空气（非无菌或无菌）渗入冻干机的程度。

✦

冻干机腔内可能有多个泄漏源，其中任何一个或多个泄漏源都可能导致气体/蒸汽泄漏，从而污染产品。泄漏源可能是冻干机内表面吸收或滞留的水、来自分级空间或不受控制空间的大气、在板层或冷凝器盘管中循环的传热流体、冷凝器冷却表面中使用的制冷剂以及可能从真空泵系统迁移/漂移回来的泵油蒸气。

泄漏率不合格可能是需要调查的事件或偏差。目前尚无普遍认可的标准，也没有经验标准或科学原理来作为极限的依据。本文旨在提供行业从业者对泄漏率规范的看法，分享文献综述并就冻干机泄漏率测试的最佳实践提供建议。

任何系统的泄漏率测量都是通过观察系统中压力增加的速率来确定的。需要考虑两种导致压力增加的因素：允许外部气体侵入系统的真实泄漏，以及由于吸附在系统内表面的气体解吸而导致的虚拟泄漏。

真正的泄漏可能会导致微生物或颗粒从非无菌环境（冻干机外部区域）进入无菌环境（冻干机内部），并可能损害冻干箱内及其所含产品的无菌性。因此，泄漏率可接受的限度显得非常重要。

ASME、PHSS等指南建议将新的、干净的、干燥条件下的冻干机泄漏率目标规格定为 0.02 mbar L/s，而行业中，很多高标准实验室和生产规模的冻干机普遍将泄漏率定为 0.01 mbar L/s，但无论哪个标准，都没有任何强有力的科学依据。

Dern 曾写报告称，在实践中，对于可以生产出无菌度可接受的产品的中型冻干机，验收标准可高达 1 mbar L/s。其认为：

● 空气分子的尺寸明显小于微生物的尺寸，因此泄漏可以在没有污染的情况下发生。

● 如果泄漏不大且不影响所需的真空设定点，则装载门的泄漏可能不那么严重，但仍需要对产品的无菌性进行调查。

● 由于蒸汽从西林瓶向外流动，微生物则需要从相反方向进入西林瓶，这种可能性极低，尤其是在升华正在进行的初级干燥过程中。

● 只有在预放气或放气期间，情况正好相反，因为气体会流入西林瓶。因此从初次干燥完成到过程结束后压塞完成，被认为是产品无菌性所面对风险的最大挑战。

● 然而，一旦胶塞完全插入西林瓶内，它们就会限制微生物随后的潜在侵入。

根据理想气体定律PV = nRT ，并根据气体定律的微分形式，可以推导出泄漏孔径尺寸，即0.02 mbarL/s 的泄漏率相当于单点直径为 14.68 µm 的孔。这远大与微生物控制的限度，如果考虑0.2 µm 的孔洞直径对应的则泄漏率应为 3.71 × 10⁻⁶mbarL/s，这实际上是无法测量的泄漏率。

由此可见，目前任何一个标准，都不能假设泄漏是通过单个泄漏点引起的，这是不符合实际情况的。因为压力增加可能是所有真实泄漏和虚拟泄漏的总和。每个垫圈、O 形圈、配件或两个或多个表面相结合的区域都会导致真实泄漏和虚拟泄漏。

调查结果与讨论

文献发表于2022年，其进行了一项广泛的调查，涉及 14 家制药行业 - Abbvie*、Allergan*、Amgen、Bayer、Biogen 、BMS、Lonza、Merck、Merck KGgA、Pfizer、Regeneron、Roche、Sanofi 和Takeda。调查包括实验室、临床和商业规模的冻干机，其箱体和冷阱容量介于 3.46 – 32.5 立方米之间。调查问题包括但不限于泄漏率规格和原理、冻干机容量、测试和故障频率、数据趋势以及详细的泄漏测试方法实践。

上图，表明泄漏率规范的基本原理(a) 和 (b) 不同药品的泄漏率测试频率 (b)。可见规范标准大多来自供应商建议和历史性能依据。而测试频率每批都测占据绝大比例。

而下图，显示了泄漏率数据趋势分布。大多数公司（34%）没有对泄漏率数据进行趋势分析。但是，有些公司使用数据历史学家进行数据趋势分析（22%），其他公司对泄漏率进行趋势分析但不对抽空时间进行趋势分析（22%）或执行多元建模（22%）。B 显示，短short 漏率（频繁泄漏率或生产泄漏率）和延长extended漏率（维护泄漏率测试）测试的百分比相等（46%），其中 8% 表明只有一些工厂执行维护泄漏测试。

而对方法区别：下图显示(a) 泄漏率测试的起始压力差异，和 (b) 不同制药行业泄漏率测试持续时间的变化。

需要进行泄漏测试的系统由冻干箱腔室、冷阱和直至无菌边界的管道组成，其中包括掺气过滤器。测量前应注意:

● 准确的泄漏率测试需要尽量考虑等温系统，测试期间的任何温度变化都会改变结果。例如，冷却不当的腔壁会误导泄漏测试结果，因为它在测试期间继续冷却。在开始测试之前冷凝器冷却不完全也会降低输出。

● 系统中不应残留水分，其可能在抽真空时结冰，并在泄漏率测试期间继续升华，从而导致结果错误。

● 此外，由于在线蒸汽灭菌 (SIP) 是最容易产生泄漏的操作，因此泄漏率测试通常在 SIP 之后进行。当然需要注意在 SIP 之后对冻干机进行适当的干燥和冷却，这是准备进行泄漏率测试的关键步骤。

结论

调查结果表明，参与调研的公司的商业冻干机泄漏率测试性能遵循通用原则，但远未标准化。定义泄漏率的基础大多不是由科学考虑或监管要求驱动。相反，它遵循设备供应商的建议或维护行业协会或机构的长期确立的规范。

受访者采用的泄漏率限制与设备使用年限存在很大差异。对于大多数运行中的冻干机，泄漏率限制定义为 20 µbar L/s，对于设备供应商指定的较新设备，泄漏率限制甚至更低，为 10 µbar L/s 或更低。但是，对于较旧的设备，更高的泄漏率限制（例如 50 µbar L/s 或更高）并不罕见。但这些区分做法，缺乏科学依据和明确的监管预期。

大多数公司对每个批次进行泄漏率测试，以降低风险并避免在发生故障时将产品批次置于危险之中。这些频繁的泄漏率测试，通常称为“生产泄漏率测试”，其持续时间相对较短。而包括更长排气out-gassing和测试时间的“维护泄漏率”提供的结果会更接近实际系统泄漏率。因此，维护泄漏率的限值通常较低，建议可以考虑较低的频率执行更严格的维护泄漏率测试。

总之，目前行业里的冻干机泄漏率测试方法和规范主要基于历史经验和操作实用性，而非科学原理。这在定义程序和设定限值方面留下了一些自由空间，但如果引入替代传统方法的方案，也会产生不确定性。也许将来，随着技术发展和理论认知的完善，以及与监管机构进行相应的研究和讨论，可以找到一种适用于各种运行设备的更科学、更一致的实用方法和程序。

撰稿人 | 拾西

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

必看视频

推荐阅读

特别专题 | 生命科学行业数字化工厂建设实践分享

最新 | 药审中心发布的医药技术答疑解析汇总

特别专题 | 生命科学行业数字化转型实践与思考

本文来源于拾西，仅供交流学习。由“制药工艺与装备”平台整理发布，版权归原作者所有，如有侵权请联系删除。欢迎关注“制药工艺与装备”公众号，获得最新制药业创新技术、新闻动态等热点话题。

制药工艺与装备

“制药业”的宗旨是“服务中国制药业”，用整合的资源更精准地服务业内人士，更好地履行媒体使命。

最新文章

特别专题 | 自动化技术在中药材农药残留检测样品前处理中的应用

关于除菌滤器在线完整性测试的分析及探讨

特别专题 | 基于化工设备自动化控制的制药工艺优化策略研究

分享 | 我国生化药品生产企业现场检查典型问题分析与探讨

特别专题 | 药品生产线档案管理智能化解决方案研究

对照品开瓶后稳定性考察

特别专题 | 灯塔工厂建设实践经验探讨

【邀请函】《流程工业》制药工艺与装备编委会期待您的加入

特别专题 | 如何做好制药设施环境及工艺管控

清洁验证的基础：每日允许暴露量（PDE）的设定

特别专题 | 设备控制系统是药厂实施信息数字化，制造智能化的基础

冻干机真空漏率指标的行业实践

特别专题 | 生命科学行业数字化工厂建设实践分享

最新 | 药审中心发布的医药技术答疑解析汇总

特别专题 | 生命科学行业数字化转型实践与思考

盘点 | 2024制药行业十大新闻

注射剂冻干研究溶液结晶参数解决裂瓶应用

重磅｜GMP药用辅料、药包材附录发布

2025制药行业创新升级征文活动

汽化过氧化氢灭菌还是生物净化

盘点 | 2024制药行业十大新闻评选开启（戳~投票留言互动有惊喜哦!）

整理 | 近7年BLA上市许可前检查GMP缺陷分析

鲁抗医药定增募资12亿，拟建高端制剂智能制造车间、生物农药基地

药品包装用复合膜封边装置结构设计

基于PIC/S GMP草药药品生产附录与我国GMP中药饮片、中药制剂附录及相关法规的对比与思考

整理超二百条药品GMP检查缺陷-新增缺陷举例

访菲特中国总经理Dr. Andreas Risch：创新引领二十载，品质铸就行业标杆

药品共线生产存在的问题

重塑医药行业瓶盖拧紧工艺，提升药品封装质量！

容器密封完整性（CCI）法规、开发及测试方法

国内外主流药典中可见异物检查方法的比较与分析

洁净车间系统常见的几种形式

收藏 | 发酵补料控制浅析

如何在实现高产量的情况下保证药品质量始终如一？

分享 | 车间管理的“三定三检”，堪称现场管理“神器”！

无菌药品包装系统密封性指导原则标准草案征求意见稿发布

固体制剂高活性车间设计策略

FDA警告信 | 未现场检查即对中国某公司发出了警告信

药厂中的制药设备故障大数据分析与预测技术研究

重磅！药物共线生产HBEL/PDE评估指南来了

分享 | 非无菌化学原料药工艺验证的关注点

工艺验证的12个原则你知道吗？

分享 | 清洁验证的11个CPP和4个CQA

化学仿制药注射剂过量灌装药学研究探讨

综合工艺开发，打通实验室到生产的“最后一公里”

关于注射剂中可见异物研究进展

收藏 | 浅析制药生产设备的日常管理与维护

分享 | mRNA疫苗的研究进展及监管概述

基于药品全生命周期管理的中药质量控制策略

工艺验证现场检查要点

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉