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除菌过滤系统及无菌生产工艺是保证非最终灭菌药品无菌性的重要环节。对除菌过滤系统进行使用前灭菌后完整性测试 (pre-use post sterilization integrity test，PUPSIT) 可确保其能有效拦截所有微生物。该研究梳理了国内外药品监管机构对 PUPSIT 及其节点的法规要求，分析、探讨了 PUPSIT 的实施利弊和行业现状，以期为药品监管机构和无菌药品生产企业提供参考。
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除菌过滤，即采用物理阻留方法将药液或直接接触药液气体中的微生物去除，是无菌药品生产中一种非常重要的除菌方法。对于非最终灭菌的产品，主要依靠除菌过滤系统及无菌生产工艺来保证终端产品的无菌性。其中，无菌滤器的完整性和无菌性是保证产品无菌的重要前提。为了确保经过滤后药品的无菌性，必须对除菌滤芯进行使用前灭菌后完整性测试 (pre-use post sterilization integrity test， PUPSIT)，确定滤器本身的完整性、安装的正确性，以及过滤系统的密闭性等，以确保能够有效拦截微生物。因此，PUPSIT 是国内外法规及各类 GMP 检查的关注重点。使用后需测试滤器完整性的做法已经被各国药品监管机构普遍认可并被列入法规要求，但使用前对滤器进行 PUPSIT 的时间节点问题，备受 WHO、欧盟 EMA、美国 FDA 等机构的高度关注。例如，2022 年 8 月欧盟发布了《欧盟 GMP 附录 1 无菌药品生产》[1]，针对除菌滤器 PUPSIT 的时间节点进行了较为系统的规定。
本研究汇总、分析了除菌滤器 PUPSIT 的国内外法规要求及现状，并结合 PUPSIT 的原理、流程及方法，初步探讨了 PUPSIT 的有关问题。
除菌滤器 PUPSIT 的方法
国内外与滤器 PUPSIT 相关的法规及指导原则
滤器通常经过组装、灭菌后使用，国内、国外法规对除菌滤器在使用后进行完整性测试的要求是一致的，而对于在使用前开展完整性测试的时间节点选择并不一致，主要分为 2 种观点 ：在使用前灭菌前进行完整性测试 ；在使用前灭菌后进行完整性测试 ( 图 1)。
图 1 完整性测试的时间位点
部分国家和国际机构针对除菌滤器 PUPSIT 的 要求如表 1 所示。
实施 PUPSIT 的利弊分析
行业现状
实施 PUPSIT 所需的技术改造及风险
如对既有线上无菌滤器新开展 PUPSIT，需改造设备、增加在线完整性测试系统，通过硬件改造实现滤器在线灭菌。测试已灭菌滤器的完整性要求在润湿滤器的同时保证滤器下游的无菌性，且测试用气体也同样需要在下游排空。即需要用无菌注射用水润湿来保证上游端的无菌，还需要在完整性测试检测仪器和滤器间设置无菌屏障。在不破坏过滤系统无菌性的条件下进行 PUPSIT 难度较大。整个过程设计复杂且容易引入新的污染风险，破坏已灭菌滤器的无菌性，进而影响产品的无菌性，可能导致的污染风险会高于不检测的风险。已有公司开发出新型滤芯完整性测试系统，能避免反流污染主管道，利于控制微生物风险。
无论使用上述何种方式，从设计、改造到安装、调试、使用等各环节均可能存在风险，使用者应充分评估全过程各环节的风险，并制定相应措施降低风险。若采用改造设备的方式实现灭菌后的在线完整性检测，可能存在的风险有 ：(1) 管道焊接不严， 出现“跑、冒、漏”现象 ；(2) 管路清洗效果不佳，造成交叉污染 ；(3) 无法实现除菌滤器系统的有效灭菌 ；(4) 滤器润湿不彻底导致检测失败、系统及操作有微生物污染的风险等。可针对上述风险开展以下措施：设备保压测试、清洁验证、灭菌效果验证、设备确认、培养基模拟灌装验证等。在检测过程中，应使用无菌润湿液及无菌气体，并且排水和排气管路应设置屏障滤器。
结语
除菌滤器实施 PUPSIT 有利有弊，企业在开展除菌滤器的 PUPSIT 时，如何选择测试的时间点，主要取决于产品本身的特性及工艺需求。有研究显示可以依据除菌滤器使用前后的泡点值变化情况确定开展 PUPASIT 的必要性 [9]。国家药品监督管理局继 2017 年加入 ICH 后，在 2021 年 9 月，正式致函 PIC/S，申请启动预加入程序，逐步推动药品监管能力与国际接轨的进程。因此，我国势必会逐渐与同属成员国采取同等的监管标准。鉴于 PIC/S、欧盟及 WHO 已联合发布的《无菌产品生产》，国内法规及药品监管机构也将逐步倾向于要求企业开展 PUPASIT。
建议企业依据自身战略规划，考虑产品是面对国内市场还是国外市场，基于产品质量及安全性风险评估结果做出抉择。风险评估应考虑除菌滤器的灭菌工艺 ( 温度、压力、时间等灭菌参数 )，已灭菌滤器的来源及运输过程 ( 委托方灭菌场所、包装、 运输等 )、工艺知识 ( 产品特性、除菌过滤前的预处理等 )。
撰稿人 | 党明安，曹琳琳，张勇朝，陈 姗，崔艳霞，潘若文
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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