最新 | 药审中心发布的医药技术答疑解析汇总

创业 2025-01-07 16:33 北京

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供1-3批检验报告，请问具体应提供几批？

【答】申请人应充分发挥变更研究的主体责任，基于品种特点充分研究评估变更的复杂程度和对产品质量的影响，综合考量确定检验批次。如涉及高风险品种、特殊复杂剂型品种和纳入《中国上市药品目录集》品种的关键生产工艺参数变更、化学原料药供应商变更、关键辅料变更等事项，应提供3批检验报告。

《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供稳定性研究资料，包括与变更前药品稳定性情况的对比研究资料。请问提供至少几个月的稳定性考察数据？

【答】根据《中药制剂稳定性研究技术指导原则》相关要求，已上市中药制剂药学中等变更需进行稳定性研究的，基于变更风险及变更情形，备案申请时一般应当提供变更后样品3~6个月加速及长期试验研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。对于仅为装量规格变更，不涉及变更处方工艺、包装材料的，应当进行稳定性分析。如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素应当进行稳定性研究。

中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

【答】无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点（至少含有效期首末点）进行考察。稳定性研究应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺按照方案继续进行稳定性研究，直至确定的有效期，并在年报中报告。

细胞建库常用的容器和器具有哪些，使用时又有哪些要求?

【答】细胞建库常用容器和器具包括细胞冻存管、摇瓶、枪头、移液管和离心管等，为了避免污染和交叉污染，建议尽量使用无菌无热原的一次性耗材。如果容器和器具需重复使用，应建立清洁、灭菌及去除热原(内毒素)的程序，并进行验证或确认。使用无菌无热原的一次性耗材时，应建立相应的验收程序。通常选择无菌无热原的一次性聚丙烯螺旋盖细胞冻存管用于细胞库的冷冻保存。应仔细审查相应耗材的规格，确保选择的材料能承受极端的液氮温度，与内容物在化学上相容，并确保容器的密闭性和完整性。通常不会对冻存管进行额外的完整性测试，但应在使用前检查容器的外观是否破损、垫圈是否密封，并在使用时仔细确认冻存管是否已被拧紧，以确保容器的密闭性、完整性满足要求。

想咨询一下，原料药的上市批准通知书到期后，申请了再注册，再注册审评还没完成，这期间是否可以进行销售？但是CDE公示的登记信息一直显示的A转态,没有变成I状态或者再注册审评中，并且在2024.9月更新了登记日期。

【答】关于您咨询的问题，经核实回复如下：根据国家药监局发布的《境内生产药品再注册申报程序》相关要求，药品再注册批准通知书有效期自原药品批准证明性文件有效期届满次日起算；原批药品批准证明性文件有效期届满后批准再注册的，药品再注册批准通知书有效期自省级药品监督管理部门批准再注册之日起算。企业应关注批准证明性文件的有效性，在批准药品证明性文件有效期内组织生产。

药品注册证书或批准通知书中明确要求补充研究后按照补充申请申报的，申请人经评估认为风险比较小，可以完成研究后备案吗？

【答】药品注册证书或批准通知书中明确要求补充研究后按照补充申请申报的，申请人应按照药品注册证书或批准通知书的要求，申报补充申请。

已上市化学药品申报补充申请，注册批批量如何要求？

【答】已上市化学药品申报补充申请（如增加规格、变更处方、变更生产工艺等），注册批批量应参照《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。

复杂化学原料药是否可以单独申报？

【答】考虑到较难通过药学研究证明自制复杂化学原料药与参比制剂所用原料药的等同性（sameness），原则上此类复杂原料药（如碳酸司维拉姆、环硅酸锆钠、艾考糊精、蔗糖羟基氧化铁、蔗糖铁、羟基麦芽糖铁、羟乙基淀粉、硫糖铝、乌司他丁、柑橘黄酮等）应与制剂关联申报，通过证明自制制剂与参比制剂质量和疗效的一致性，进一步证明自制原料药与参比制剂所用原料药的等同性。

某原料药的生产许可证和药品批准文号现在都在有效期内，登记状态为已激活。之前停产过，2023年下半年开始对原车间原生产线改造维修，准备恢复生产，请问，恢复生产前，需要企业向贵局申报GMP符合性检查吗？有相关规定的文件吗？

【答】根据《药品生产监督管理办法》第十六条，“原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当符合相关规定和技术要求，提交涉及变更内容的有关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行药品生产质量管理规范符合性检查，检查结果应当通知企业。...有关变更情况，应当在药品生产许可证副本中载明。”请按要求在改造维修结束恢复生产时向我局申请GMP符合性检查。

某产品同时发生多项中等变更事项，变更管理类别是否会提高？

【答】当多项中等变更同时发生时，申请人应综合考虑多项变更同时发生对药品的安全性、有效性和质量可控性的叠加影响。如产生的叠加影响对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的，应按照重大变更管理。评价多项中等变更对产品的质量影响，以化学药品为例，应重点关注变更前后药品的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）是否一致。

某产品同时关联多项变更内容，如何开展研究工作？

【答】对于关联变更，研究工作可按照已上市药品药学变更研究技术指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行，也可综合考虑各项变更研究工作的要求而一并进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，其研究工作技术要求也可能不同，一般应按照技术要求较高的变更类别开展研究工作。申请人应关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性的叠加影响。

变更研究用样品是否必须采用商业化生产规模？

【答】变更研究验证建议采用商业化生产规模样品，如采用中试规模样品，应当提供充分的依据。

表面微生物监测常见取样方法有哪些？有哪些基本要求？

【答】表面微生物监测可以获得生产区域和设备表面(非产品接触和产品接触)的微生物污染状况，监测人员洁净服和手套表面微生物，用来评估无菌生产工艺的执行情况。常见的方法有:接触碟法、擦拭法、表面淋洗法和柔性薄膜法。

1.接触碟法

接触碟法使用方便并且提供定量的结果。接触碟被灌装充足的培养基以形成一个凸面，并能支持微生物的生长。接触碟在使用前建议放置至室温，从而减少由于冷凝水的原因导致的微生物生长成取样时，将接触碟按压在平面-通过在取样区域上从前0至后轻轻地旋转按压的方式进行，使接触碟的琼脂一边缘先接触被取样表面，再逐渐使整个面接触，避免琼脂和被取样面中间有气泡而降低取样效果。然后将取样碟放置于培养箱中，按照验证过的时间进行培养。在培养结束后对生长的菌落进行计数。

接触碟法适用于规则平面的取样，如地面、墙面、洁净服和手套，取样后必须去除取样点残留的培养基。

2.擦拭法

这个方法可以对不适用于接触碟法的设备和不规则表面进行取样，如有些企业对灌装针使用擦拭法取样。

擦拭法使用的拭子可以由涤纶、尼龙或藻酸钙等物质组成，并且以棉束或纺纱材料的形式进行生产。对每根拭子进行合适的稀释并漩涡混匀，然后进行浇平皿。擦拭法可以提供定性或定量的结果，这取决于在取样后对拭子的处理方法。定性方法如:可以使用一个直接的擦拭方法，将一根润湿的拭子在规定的区域进行取样，取样后直接将拭子放人液体培养基中培养;也可以直接划线于琼脂培养基平板上。定量方法如:用藻酸钙的拭子，将拭子头上的纤维物质溶解，从而释放微生物至溶液中用于浇平皿。

3.表面淋洗法

这个方法推荐使用在对内表面有微生物污染水平要求的大面积的区域。此方法适用反应器、设备、轨道和罐子。通常使用无菌水与内表面进行接触然后对其进行收集和测试。由于样品量较大，通常使用膜过滤法对淋洗水进行测试。

4.柔性薄膜法

该方法使用较少，是使用含有培养基的柔性薄膜，与以接触碟法类似的方式进行取样。这些薄膜也能提供一个规定的取样区域。将培养基薄膜的表面按压在一个平面上，以旋转滚动的方式，从而确保完全接触到柔性薄膜。将薄膜放置在培养箱中按验证过的时间进行培养。在培养结束后对生长的菌落进行计数。如同接触样柔性薄膜会在取样表面上留有培养基残留，也必须去除。

尊敬的老师您好, 关于中药饮片标签管理规定第十一条中药饮片的内、外标签应当标注产品属性、品名、规格、药材产地、生产企业、产品批号、生产日期、装量、保质期、执行标准等内容。其中[药材产地]是必须要标注至地市级行政区或县级行政区吗？标注到省可以吗？

【答】关于您咨询的问题，经核实回复如下：根据国家药监局2023年发布的《中药饮片标签撰写指导原则（试行）》相关要求，标签标注的产地应当是用于生产该批中药饮片的中药材实际种植（养殖）地或矿物来源所在地，一般标注至地市级行政区。为便于追溯产品质量，产地也可标注至县级行政区。使用进口药材生产的中药饮片的产地，应当标注原药材产出的国家或地区。

化学药品与生物制品中：口服溶液剂、注射剂、外用制剂等，不同装量如何申报？

【答】按照《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》、《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》要求，制剂的规格系指每一单位制剂（如每支、每片）中含有主药的标示量（或效价）、含量（%）或装量。对于口服液体制剂（如口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂）、注射液、注射用浓溶液、电解质平衡盐溶液、肠外营养液、粉液双室袋、吸入液体制剂、半固体制剂（如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂）、其他外用制剂（如喷雾剂、滴鼻剂、滴眼剂）等，规格应体现装量或体积，不同装量应按照不同规格申报。

申请人在提交上市许可申请时，如何规范填写申请表中委托研究机构信息？

【答】上市许可申请申报时，药品申报资料中凡属于非申请机构自行研究取得而是通过委托其他研究机构所取得的试验资料或数据（包括药学、药理毒理及临床等），申请人均应规范填写“委托研究机构”项下相关信息，包括“研究项目”、“研究机构名称”、“研究负责人”等内容。

对于境外已上市生物制品，是否可以通过一次性进口用于临床试验参照药？

【答】根据《关于临床试验用生物制品参照药品一次性进口有关事宜的公告》（2018 年第 94 号）符合以下条件、用于临床试验参照药的生物制品，可予以一次性进口。

（一）国内已经批准注册，但药品研发机构或者生产企业无法及时从国内市场获得的原研生物制品；

（二）国外已上市、国内尚未批准注册但已获批开展临床试验的原研生物制品。

药品注册审评期间，如何申请药品通用名核定？

【答】对于在审的注册申请，经技术审评认为需要进行药品通用名核定的，由药审中心提出并以发补或发函方式通知申请人进行药品通用名核定。申请人也可致函药审中心，提出通用名核定申请。

对于境外已上市的治疗艾滋病的新药，是否可以提交境外取得的临床试验数据直接申报品上市注册申请？

【答】对于境外已上市的治疗艾滋病的新药可以按照《关于优化药品注册审评审批有关事宜公告》（2018年第23号）第二天的要求进行审评和受理，申请人经研究认为不存在人种差异，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报品上市注册申请。

对于单药已获批临床试验的两个及两个以上新分子实体联合用药的，应如何申报？是否可免于提交此前已提交的申报资料？

【答】考虑到上述单药均未上市，应分别按照新的临床试验申请申报，并互相关联。如此次申请与单药申请重复的药学资料可免于提交（但临床混合用药的情况除外）。但联合用药药理毒理评价需结合单药研究数据进行分析。因此，药理毒理部分资料应按要求提交。

进口药品申报资料是否全部翻译为中文？

【答】根据《药品注册管理办法》，全部申报资料应当使用中文并附原文，其他文种的资料可附后作为参考。中文译文应当与原文一致。

《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》（国际食品药品监督管理总局令第35号）规定：“对于以国际多中心临床试验数据提出免做进口药品临床试验的注册申请，符合规定的可以直接批准进口” 。申请人应在什么时候提交该品种核定药品通用名的申请？

【答】对属于35号令规定的过渡期情形的注册申请，申请人可在审评过程中以公文方式向我中心提出申请，我中心将按程序转由国家药典委核定通用名。

对于FDA批准的新剂型产品（505b2途径），且橙皮书显示该产品为RLD和RS，如申请进口注册，应按5.1还是5.2类申报？

【答】按照当前法规，此类情形可按5.1类进行申报。

改变进口药品制剂所用原料药的产地，应按何种事项申报？

【答】制剂变更原料药产地，可能对制剂的质量造成一定影响，建议按需技术审评的补充申请进行申报。

化学药品生产过程中的干燥方式由盘式干燥变为流化床干燥，属于几类变更？

【答】生产过程中的干燥方式由盘式干燥变为流化床干燥，对产品质量可能产生显著影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，属于Ⅲ类变更。且干燥方式的变更可能影响产品的生物利用度，难溶性固体口服制剂，根据现行技术要求，需进行生物等效性试验研究。

数字认证证书如何开通？开通后如何使用？

【答】请参照药审中心网站发布的相关通知办理，相关通知链接如下：

（一）新版CDE网站《申请人之窗》频道将采用实名身份验证和CA单位数字证书认证安全机制(http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312712)

（二）关于新版CDE网站《申请人之窗》频道办理实名身份验证的通知(http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312720）

（三）关于“实名身份验证”基础上办理CA单位数字证书的通知(http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312721)

以药品为主的药械组合产品如何申报？

【答】依据《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》〔2009〕16号，申请人根据产品属性审定意见，以药品作用为主的药械组合产品，需申报药品注册，并在申请表中注明“药械组合产品”。同时，需按照《药品注册管理办法》、《医疗器械注册管理办法》等相关法律法规提交申报资料。

对于进口药品再注册申请，能否同时申报增加药品规格的变更？

【答】此类情形不能同时申报。按照《关于进口药品再注册有关事项的公告》[2009]第18号，进口药品再注册不应同时申报改换产地、增加药品规格的补充申请，改换产地、增加药品规格必须按照补充申请的程序单独申报。

变更进口药品的注册代理机构如何申报？

【答】根据《关于进口药品注册受理工作有关问题的公告》〔2015〕162号，改变进口药品的注册代理机构，属于补充申请第28项，应申报备案申请。

受理通知书、补正通知书、缴费通知书等能否按照申请表/登记表中的通讯地址邮寄？

【答】目前，受理通知书等均邮寄到申请表/登记表中的注册地址。如申请人拟按通讯地址或其他地址接收上述资料，请在申请表/登记表的“其他特别申明事项”中予以注明。

已获得I期临床试验批件，现已完成Ⅰ期临床试验，后续如何申报？

【答】按补充申请方式申请后续Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

生物制品申报生产时，如药学研究资料、药理毒理研究资料与临床试验申报资料无变化，是否可免报？

【答】对于非生物制品1类注册申请，应按照《药品注册管理办法》（局令第28号）附件3要求，治疗用生物制品完成临床试验后报送资料项目1-6、15和29-38，预防用生物制品完成临床试验后报送资料项目1、2和12-18。对于生物制品1类注册申请，应按照《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）相关要求进行提交。

审评过程中，主体变更的情况，该如何申报？

【答】对于在药品注册申请审评审批过程中，申请人机构名称发生的变更，可按以下不同情况分别处理。

（一）如申请人主体不变，按照总局《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（食药监药化管〔2015〕122号）的要求，申请人可以提交公文方式向该药品注册申请的受理部门提出变更申请，由相应受理部门审核处理（如原省局受理的由省局报药审中心修改申请信息；如由药审中心受理的，药审中心审核后直接修改申请信息）。

（二）如申请人主体发生变更，但不涉及技术变化（如实际生产地址不变）。参照上述“（一）”办理。

（三）如申请人主体发生变更，且涉及技术变化（如实际生产地址变更等）。应由变更后的相应主体按照补充申请申报，该补充申请受理后与在审的药品注册申请关联审评审批。

新药研发过程中存在杂质限度变化情况，如何进行非临床药理毒理桥接研究？

【答】人体试验中的杂质总量在动物试验结果中有相应数据支持。若需开展动物试验，参照ICH 的 Q3，通常为14-90天的重复给药毒性试验。

仿制药企业购买参比制剂后，参比制剂的生产商和持证商均发生了变化，是否需重新购买研究？

【答】从生命周期管理和风险控制的角度，申请人应对参比制剂的生产商和持证商变化后的情况进行研究和评估，根据评估结果判定是否需要重新购买参比制剂。

临床试验申请是否适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》？

【答】临床试验申请也可适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》。

撰稿人 | 国家/各地药监、药审中心

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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