文章来源：刘力,王然,张琪.微生物组及其代谢物调控神经胶质瘤的研究进展[J/CD]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2024, 11(4): 461-466.
https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=Dm4VI7mKrXO-hupATf-NHVo4V4jWafh1lcoCRjL9ipQZXXgY1MDjz8WVefVOUAueUxBZWG3bzg65IegVV1KK4R7CbEtAcg9rxZMZdsjBUjZ7sT2mO1zmTyNVPsLGZKUf-Wk83q0ZL9O-eThMuO5_YpI2Eb5e-jLDqw3OxWoXV7IwMBElWS1hBz-P8TB7Ni-i&uniplatform=NZKPT&language=CHS
摘要:神经胶质瘤是最常见的脑肿瘤,占恶性脑肿瘤的80%,其中多形性胶质母细胞瘤是最具侵袭性的神经胶质瘤类型,是全球难治性肿瘤之一。目前胶质母细胞瘤的主要治疗手段是手术,而手术不良反应大,易复发,且生存率不高。因此寻求更多潜在生物标志物,提高生存率仍是神经胶质瘤研究的重要挑战。越来越多的证据表明,瘤内微生物组及肠道微生物组对神经胶质瘤的进展和治疗有重要影响,且特定微生物群与肿瘤进展的不同阶段有关。与此同时,微生物代谢物与中枢神经系统之间的相互作用及机制受到广泛关注。然而,微生物组、代谢物与神经胶质瘤之间的相关性仍不明确。本文综述了目前与神经胶质瘤相关微生物组的研究进展,重点介绍了瘤内微生物组、肠道微生物组及其代谢物,如氨基酸(包括色氨酸、精氨酸、谷氨酸)、短链脂肪酸、神经递质类物质等,与神经胶质瘤之间的关系。并简要概述了益生菌对神经胶质瘤的改善作用。本综述为基于微生物组提早预测及治疗神经胶质瘤提供相关依据。 脑肿瘤是最致命的肿瘤之一,其中神经胶质瘤是全球公认的中枢神经系统中最常见的原发性脑肿瘤。神经胶质瘤起源于神经胶质,分为6个不同的家族:成人型弥漫性神经胶质瘤、小儿型弥漫性低级别胶质瘤、小儿型弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形胶质细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤,以及室管膜瘤。根据世界卫生组织(WHO)的分类,神经胶质瘤可分为1级、2级、3级和4级,其中多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的神经胶质瘤类型,被WHO归类为与高死亡率相关的4级脑肿瘤。目前,胶质瘤的治疗方法主要包括:手术切除、放疗和药物治疗等。不幸的是,微血管增殖、细胞异质性、双侧浸润和广泛的假性栅栏坏死等组织学特征,是GBM侵袭、耐药和各种治疗后复发的原因。此外,胶质瘤的潜在发病机制尚未阐明。 越来越多的证据表明,微生物组与多种中枢神经系统疾病高度相关,包括帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、自闭症谱系障碍、卒中等。然而,微生物组在神经胶质瘤中的作用及机制有待进一步探究。因此,明确微生物组和神经胶质瘤的关系,有利于深入了解中枢神经系统肿瘤的发病机制和寻找潜在的治疗靶点。 肠道微生物组由(10～100)万亿共生微生物组成,主要包括病毒、细菌、真菌、古菌和原生动物。肠道微生物组在体内发挥着至关重要的作用,如帮助新陈代谢,促进消化,产生必需的维生素,刺激肠道免疫反应,防止病原体侵入等。此外,肠道微生物组可通过控制肠道上皮细胞的分化和增殖,调节胰岛素释放。研究证实肠道微生物组可通过以下5种途径参与大脑沟通,包括全身的免疫系统、神经递质和神经调质、肠道局部神经网络、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA),以及肠道黏膜屏障和血脑屏障(BBB)。 研究发现,肠道微生物组与脑肿瘤进展的不同阶段有关,提示肠道微生物组可用作肿瘤预测和诊断的工具。研究人员将小鼠胶质母细胞瘤细胞系GL261-Luc,植入健康的C57BL/6小鼠体内,构建了神经胶质瘤模型小鼠。结果发现,与健康小鼠相比,神经胶质瘤模型小鼠肠道中拟杆菌门(Bacte-roidetes)和放线菌门(Actinobacteria)的丰度随着神经胶质瘤的生长而降低,而厚壁菌门(Firmicutes)的丰度随着神经胶质瘤的发展而增加。临床研究同样发现,与健康个体相比,GBM患者肠道中副萨特氏菌(Parasutterella)和志贺菌属(Escherichia-shi-ella)的相对丰度显著增加,而瘤胃球菌属(Rumino-coccus)、粪杆菌属(Faecalibacterium)和普雷沃氏菌属(Prevotella_9)的相对丰度显著降低。与此同时,一项双向孟德尔随机化研究,确定了普雷沃氏菌(Prevotella_7)与胶质母细胞瘤的发展存在双向因果关系。此外,在胶质瘤瘤体内发现了特异微生物组的DNA、RNA和脂多糖(LPS),进一步说明肠道微生物组与胶质瘤的发生及发展存在密切联系。 总的来看,最近的多个神经胶质瘤肠道微生物组研究都侧重于分析肠道微生物组对神经胶质瘤发生及发展的相关性,并明确了调控神经胶质瘤发生的潜在肠道微生物群生物标志物。这些研究为神经胶质瘤的预防和治疗提供了新的见解和策略,为神经胶质瘤患者制订个性化治疗方案提供了实质性支持,同时可能提高患者的生存率和生活质量。 随着分子生物学技术的发展,包括GBM在内的多种肿瘤类型,均报道了肿瘤内微生物组的相关信息。这些报道证实,肿瘤内微生物组是肿瘤微环境的重要组成部分,直接与肿瘤微环境相互作用,进一步影响肿瘤的发生和发展。例如,肿瘤内微生物组不仅影响肿瘤基因的表达和致癌途径,还可调节免疫细胞功能,刺激炎症,从而诱导炎症反应,进一步影响肿瘤的发生。目前相关研究已初步探索了肿瘤内微生组在肿瘤中发挥的作用。 Nejman D等通过免疫组织化学、荧光原位杂交、电子显微镜、培养组学和基因组测序等组合方法,证实神经胶质瘤内存在瘤内微生物组。与此同时,Zhao J等采用16s rRNA测序方法,分析了40例人源GBM样本,揭示了胶质瘤内微生物组的组成,发现辛普森多样性指数和GBM微生物组的细菌种类数量,在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和GBM这7种肿瘤中排名第3。在门水平上,GBM 组织中的微生物群以变形菌门(Pro-teobacteria)和厚壁菌门为主,其次是放线菌门和拟杆菌门。然而,由于缺乏与正常脑组织的对比,研究人员并没有在肿瘤内发现瘤内独有的微生物种群。 虽然关于肿瘤内微生物群在神经胶质瘤中的存在和作用的研究很少,但越来越多的证据表明,肿瘤相关微生物组(包括肠道微生物组和瘤内微生物组)可能在神经胶质瘤的发病机制和病理生理学中发挥不可或缺的作用。与此同时,肿瘤内微生物和肠道微生物之间的相互作用也是一个复杂的课题,需要大量实验深入探讨。研究证实,肠道和大脑之间的相互作用已扩展到包括肠道微生物组和肿瘤内微生物组,即“微生物组-大脑-肠道轴”,其中肠道和瘤内微生物组已被发现可以影响颅内神经信号转导、免疫诱导和调节中枢神经系统微环境。总的来说,尽管已有研究证实微生物组对神经胶质瘤的发生存在潜在影响,但需要更多的体内动物及临床研究来阐明微生物组对神经胶质瘤发病机制的调控作用。 2.1.1 色氨酸 色氨酸是一种通过饮食供应的必需氨基酸,在多种代谢途径中发挥重要作用。大多数色氨酸由肠道微生物组代谢,而少量被用作神经递质合成的底物。色氨酸和肌氨酸都可以穿过血脑屏障进入大脑,直接影响大脑功能。色氨酸的代谢物,比如吲哚及其衍生物具有免疫和神经调节功能,这可能会为肠道微生物组相关研究在药物治疗中的应用和转化带来新的机会。与此同时,肠道微生物组可催化色氨酸产生芳香烃受体(AhR)激动剂。AhR是一种配体激活的转录因子,参与调节细胞代谢、增殖、分化、细胞死亡和细胞黏附,在神经胶质瘤中广泛且高度表达,特别是在GBM中。肠道菌群产生的AhR激动剂与星形胶质细胞和胶质瘤的AhR结合,诱导T细胞激活,调节树突状细胞功能,进一步调控肿瘤的发生。总之,色氨酸及AhR是肠道微生物组影响神经胶质瘤进展的重要因素。 2.1.2 精氨酸 精氨酸是一种半必需氨基酸,对细胞分裂、伤口愈合、体内氨去除、免疫功能和激素释放至关重要。精氨酸由饮食提供,并被肠道微生物组吸收,在肠道代谢为神经活性物质,从而影响肿瘤的生长。也就是说,肠道微生物组代谢吸收膳食精氨酸,产生多胺和一氧化氮,释放到血液循环系统,通过血脑屏障转移到大脑,进而影响神经胶质瘤的发生。一般来说,精氨酸不足可能对神经胶质瘤的发生及发展产生不利影响。一方面,肿瘤微环境中精氨酸的减少,改变T细胞的生长周期,抑制T细胞增殖。另一方面,神经胶质瘤的发生导致肿瘤内缺乏将瓜氨酸转化为精氨酸的合成酶,因此无法满足肿瘤生长所需能量。除此之外,GBM中的精氨酸耗竭可以诱发过度的自噬,这会对肿瘤细胞产生毒性,并可能诱发凋亡。由此看来,精氨酸调控神经胶质瘤的发生及发展。 2.1.3 谷氨酸 谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质,在大脑结构和功能中起着至关重要的作用,包括学习、记忆、情感和认知。谷氨酸转运体是由肠道微生物群的各种细菌菌株和与脑肿瘤患者相关的谷氨酸过度降解相关途径产生的。在神经胶质瘤中,胱氨酸-谷氨酸逆向转运体释放谷氨酸的兴奋毒性调控了恶性GBM的生长。此外,α-酮戊二酸(α-KG)是谷氨酸的直接前体物质,这是组蛋白和DNA脱甲基酶的辅因子。肠道微生物组通过维持谷氨酸和α-KG之间的基本平衡,在DNA甲基化中发挥间接作用,进一步调控肿瘤的发生。与此同时,异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2是α-KG合成谷氨酸过程中的关键酶,被认为是调控神经胶质瘤的重要物质。IDH1和IDH2的突变导致组蛋白和DNA甲基化异常,最终改变神经胶质瘤的生长和发育。由此可见,IDH的突变,即表观遗传调节基因的突变,已被用作神经胶质瘤发生的生物标志物。总之,α-KG、IDH及谷氨酸调控神经胶质瘤的生长和发育。 短链脂肪酸(SCFAs)包括丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐,是由肠道微生物组通过发酵未消化的碳水化合物产生。SCFAs是肠道微生物群的重要产物,能够通过BBB进入大脑,发挥调控机体健康的功效。前期研 究表明,SCFAs具有维持肠道完整性和抗炎的作用,且SCFAs可通过肠黏膜进入体内循环,调节神经胶质细胞的生长发育。与此同时,SCFAs还可通过抑制组蛋白脱乙酰酶来改变组蛋白乙酰化,从而影响肿瘤细胞的代谢。此外,肿瘤的发生、肿瘤细胞的生长及迁移会导致肠道微生物组丰度和组成的紊乱,从而导致肠道内SCFAs含量降低。肠道中SCFAs含量的降低,不仅会影响神经胶质细胞的成熟,还会导致慢性应激状态,进一步通过激活肿瘤发生的其他途径,对肿瘤的发生和发展产生深远影响。 肠道菌群可代谢产生一些神经递质,如单胺、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱和组胺等。越来越多的动物实验结果表明,微生物群对这些神经递质的调节会影响宿主的神经生理学和行为,并影响神经细胞祖细胞和神经胶质细胞,同时对肿瘤细胞生长产生影响。一项临床前研究表明,单胺氧化酶A抑制剂可减缓对替莫唑胺有耐药性并复发的胶质瘤患者的肿瘤进展,调控单胺途径,并降低肿瘤细胞活力和体外侵袭能力。在GBM患者肠道中,与其他多巴胺受体相比,多巴胺受体D2会过表达,这一过表达与GBM的不良预后呈正相关。与此同时,He JJ等研究发现,去甲肾上腺素通过降低基质金属蛋白酶(MMP)-11的表达和活性,进一步抑制人源GBM细胞的迁移和侵袭。总的来看,肠道菌群代谢的神经递质类物质对肿瘤细胞增殖和迁移及肿瘤的生长和侵袭发挥了关键作用。 益生菌作为人类和动物肠道中广泛观察到的天然细菌,已显示出预防和治疗肿瘤的潜在功效。现有研究证实,益生菌可以通过分泌抗氧化酶、调节细胞周期相关蛋白质表达,诱导细胞凋亡来抑制 肿瘤发展。Wang L等研究发现,乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)与植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)联合可以通过调节神经胶质瘤原位小鼠的PI3K/AKT通路和肠道微生物群组成,来抑制神经胶质瘤的生长。Lee S等使用商业化两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)菌株治疗同基因小鼠肿瘤以确定其潜在治疗效果时,发现只有特定的两歧双歧杆菌菌株,可与奥沙利铂协同治疗,通过引发抗肿瘤宿主免疫反应,降低肿瘤负荷。灌胃植物乳杆菌可以增加无菌小鼠纹状体中的5-羟色胺和多巴胺水平,且选择性 5-羟色胺再摄取,可以抑制神经胶质瘤细胞系的增殖并诱导细胞凋亡。同时,开菲尔的上清液是一种商业益生菌产品,对U87 GBM细胞系具有剂量依赖性细胞毒性作用。整体来看,益生菌可能被认为是治疗神经胶质瘤的候选者,然而菌株具有特异性,不同菌株对神经胶质瘤的作用效果及机制,还有待更多动物及临床研究进一步探究。 微生物组包括肠道微生物组及肿瘤微生物组是一个令人兴奋的研究领域。肠道微生物组及其代谢物作为神经胶质瘤的生物标志物,在神经胶质瘤疾病的预测、预后和诊断中有潜在用途。总体而言,需要进一步的研究来充分了解肿瘤内微生物群与肠道微生物群在脑肿瘤发生和进展中的作用,目的是识别生物标志物并开发相应的治疗或干预措施。同时,了解微生物组在神经胶质瘤发生中的作用,有助于精密医学的发展,从而通过个性化疗法更好地应对治疗。
