肿瘤肌肉减少症和肿瘤恶液质的概念辨析

文摘 2024-05-21 11:32 北京

文章来源：张锋敏,吴浩凡,庄成乐. 肿瘤肌肉减少症和肿瘤恶液质的概念辨析[J/CD]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2024, 11(2): 157-163.
文章来源：
http://www.ejmnc.com/CN/abstract/abstract1118.shtml

-专家介绍-

庄成乐，同济大学附属第十人民医院，博士，副主任医师，副教授，博士研究生导师。擅长消化道肿瘤的微创治疗和营养治疗，担任中国医师协会结直肠肿瘤专委会外科质量改进协作组副组长、中华医学会肠外肠内营养学分会青年学组副组长、中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤营养专委会肌肉减少症专家协作组组长等学术职位。承担国家自然科学基金3项，发表SCI论文40余篇，担任《临床营养学》五年制临床教材编委和《Journal of Nutritional Oncology》杂志编委。

摘要

肌肉减少症是一种进行性的骨骼肌疾病,以肌肉含量和功能的病理性下降为特征,好发于老年人群。大多数肿瘤患者都是高龄患者,患者在肿瘤发生前可能已经患有肌肉减少症。同时,肿瘤促进了肌肉衰退,使肿瘤患者更容易发生肌肉减少症。恶液质也是肿瘤患者常见的多因素综合征,表现为厌食、非自愿体重下降,可伴有持续的骨骼肌萎缩,不能通过传统的营养治疗完全逆转,最终可能导致进行性的功能障碍。肿瘤肌肉减少症和肿瘤恶液质在病因和特征上有许多相似之处,如肌肉含量的减少是这两种综合征的常见诊断要素,故肌肉减少症和恶液质常常相互指代。因此,详细阐述两者在肿瘤患者中的特点和差异具有重要意义。本文对肿瘤患者的肌肉减少症和恶液质进行了全面的比较,阐明了这两种疾病的异同,并为肿瘤肌肉减少症患者的管理提供了循证策略。

背景

恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。肿瘤通常与迅速而广泛的体重减轻相关联,包括骨骼肌的丢失。骨骼肌对身体活动能力、免疫、代谢等生理过程的维持具有重要作用,骨骼肌丢失显著增加了术后并发症和化疗不良反应,延长了住院时间,缩短了总体生存时间。肌肉减少症和恶液质是评估肿瘤患者营养状态必须考量的两个疾病。其中,肌肉减少症以骨骼肌含量和功能的进行性降低为特征,而恶液质以体重减轻并伴有肌肉和/或脂肪量减少为特征。由于病因(肿瘤相关因素)和特征(肌肉量的下降)上的相似性,这两个疾病概念常常相互指代。例如,欧洲老年肌肉减少症工作组(EWGSOP) 提出,肌肉减少症可继发于系统性疾病,特别是可能引起炎症过程的疾病,如恶性肿瘤或器官衰竭;而恶液质则被普遍认为是由肿瘤代谢和促炎因子驱动的促分解代谢状态所引起的。同样是肿瘤相关炎症导致的肌肉含量下降,有的研究称为肿瘤肌肉减少症,有的研究又称之为肿瘤恶液质,这样的分歧阻碍了疾病分类,使得两类疾病的边界变得模糊,削弱了对这两种疾病预防和治疗的各自的侧重点。本文就肌肉减少症和恶液质的概念、定义、疾病过程进行综述,为理清肿瘤患者肌肉减少症和恶液质的异同,提高临床工作者对两类疾病的认识提供新的思路。

肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢的特征

2006 年,恶液质共识会议制订了诊断标准,将恶液质定义为过去 12 个月内体重减轻 5% 及以上,并伴有以下症状中的 3 项:肌肉力量下降、瘦体组织减少、疲劳、厌食或生化指标异常(贫血、低白蛋白血症、高 C 反应蛋白)[1] 。 2009 年,肿瘤患者营养风险筛查工作组将体重减轻超过 10%定义为恶液质,并根据厌食、早饱和疲劳建立了恶液质的分级标准[2] 。 2011 年,Fearon K 等[3] 发布了肿瘤恶液质的国际共识定义和分类,将肿瘤恶液质定义为一种以持续性骨骼肌丢失(伴有或不伴有脂肪组织丢失)为特征,不能被常规营养治疗完全缓解,逐步导致功能损伤的多因素综合征。 2023 年亚洲恶液质工作组(AWGC)则强调了恶液质的诊断应是多病因的,包括厌食、低体质指数(BMI)、体重下降、肌力下降和炎症[4] 。从上述的诊断标准中可发现,肿瘤恶液质是以体重下降为核心的消耗性疾病,肿瘤的恶性生物学行为和高代谢特征使得体内的各种生理储备被大量调动,不可避免地引起了蛋白质储存库(肌肉)和/ 或能量储存库(脂肪)的消耗。肿瘤恶液质以肿瘤的存在为前提,表现为全身性的多脏器急性消耗,但可以随着肿瘤的根治而消除。

肌肉减少症由 Rosenberg IH[5] 于1989 年首次提出,旨在描述与衰老相关的肌肉含量的减少。随着理念的发展,肌肉减少症的含义进一步包含了随年龄出现的肌肉力量的下降。 2010年,EWGSOP 提出了首个肌肉减少症国际共识和定义,其将肌肉减少症定义为以骨骼肌含量和力量渐进性下降的老年综合征[6] 。此后 10 余年间,肌肉减少症概念才逐渐受到重视,并在基础和临床研究方面取得了重要进展。然而,在肌肉减少症概念日渐普及的同时,却也呈现逐渐泛化的趋势,原本指衰老相关的肌肉衰减,如今扩展到了肥胖、糖尿病、心血管和肿瘤等领域。 2018 年,EWGSOP 更新了原有指南,并重新定义了肌肉减少症,将其定义为一种进行性、广泛性的骨骼肌疾病,与跌倒、骨折、身体残疾和死亡等不良后果相关,其病因则涵盖了一切可能导致肌肉不良变化的因素[7] 。正如 Fearon K等[8]质疑的那样,尽管为与老年相关的特定肌肉萎缩制订的诊断标准具有临床价值,但可以轻易在年轻患者或者其他疾病的患者中使用这样的标准吗?

当“肌肉减少症” 一词也被用于肿瘤、慢性心力衰竭、肺病或肾病引起的肌肉萎缩时,是否会进一步引起概念的混淆,无法清楚地表达肌肉萎缩的类型[8] ? 因为在所有这些不同的情况下,背后的机制和需要干预的肌肉萎缩程度可能不同。尽管肌肉减少症概念泛化的趋势越来越明显,目前主流的观点仍认为肌肉减少症是一种老年综合征。例如,2019 年亚洲肌肉减少症工作小组(AWGS)仍认为肌肉减少症是一种老年综合征[9] ,2020 年肌肉减少症定义和结果联盟(SDOC)工作组认为肌肉减少症定义的制订旨在促进识别存在高危预后风险的老年人[10] 。此外,世界卫生组织(WHO) 制订的《国际疾病分类》第十次修订本仍将肌肉减少症视为一种衰老相关疾病。基于上述观点,本文认为,肿瘤患者的肌肉减少症根据肌肉减少症和肿瘤发生时序的先后关系,可以分为:①衰老相关肌肉减少症、②肿瘤相关肌肉减少症、③肿瘤治疗相关肌肉减少症。其中,肿瘤相关肌肉减少症和肿瘤相关肌肉减少症的成因在于肿瘤及其治疗加速了肌肉的衰老,如肌肉干细胞干性减弱、体细胞突变率增加、表观遗传衰老加速、肌肉失神经性改变等,见图 1。

对于肿瘤患者而言,其肌肉减少症或恶液质状态可以通过相应指南制订的诊断标准去判别,见图2。例如,根据 2018 年的 EWGSOP 指南,肌肉减少症被定义为低肌肉力量( strength) 伴有低肌肉含量(quantity) 和/ 或肌肉质量( quality)[7] ;而根据 Fearon K 等[3]的共识,肿瘤恶液质被定义为过去 6 个月内体重减轻超过 5%,或体重减轻超过 2%并伴有BMI<20 kg / m2 或肌肉质量减少。罹患肿瘤期间的肌肉萎缩,在不考虑其他身体成分或症状的情况下,仅就肌肉这一单一因素而言,常常难以区分到底是肌肉减少症还是恶液质。但在肿瘤切除后,肿瘤恶液质由于病因解除得到治愈,而肿瘤肌肉减少症却仍存在,并将持续影响肿瘤幸存者的远期临床结局。从该角度理解,肿瘤肌肉减少症和肿瘤恶液质又是可区分的。作为肿瘤肌肉减少症和肿瘤恶液质的共同表现,这两种疾病导致的肌肉萎缩和肌肉功能减弱均可以通过运动和营养治疗进行干预[11-13] ;但在疾病的治疗原则方面,肿瘤恶液质的治疗核心在于肿瘤的切除,而肿瘤肌肉减少症的治疗核心在于减轻肿瘤及肿瘤治疗对肌肉的长期影响。肌肉减少症诊断标准参考 EWGSOP2 指南[7] ,肿瘤恶液质诊断标准参考 Fearon K 等[3] 撰写的肿瘤恶液质国际共识。综上所述,从概念上看,肌肉减少症概念仅涉及肌肉本身, 而肿瘤恶液质概念除了包含肌肉外,还包括了厌食、体重下降、低体重和炎症等一系列躯体症状。相应地,从诊断标准的角度来看,肌肉减少症的诊断仅需评估肌肉含量、质量、力量和身体功能,而恶液质的诊断除评估肌肉情况外,还需评估厌食、体重下降、低体重、炎症等情况。从病程上来看,肿瘤根治可治愈肿瘤恶液质,但无法治愈肿瘤肌肉减少症。

肿瘤相关因素加速肌肉衰老

衰老与肿瘤对肌肉减少症的发生、发展具有协同作用。衰老和肿瘤都是肌肉减少症发生和发展的独立因素,而它们的共存会对肌肉健康产生更明显的有害影响。肿瘤根治一段时间后,由于促代谢环境的消除,肿瘤恶液质这一症状也逐渐消失,此时可以观察到肿瘤相关因素对肌肉的长期影响。例如,一项纳入了 7495 例样本的横断面研究显示,与没有肿瘤病史的老年人相比,有肿瘤史的老年人的客观和主观报告的身体功能结果更差,比如老年肿瘤幸存者的简易体能状况量表(SPPB) 评分、步速、握力更低[14] 。通过佩戴加速度计记录每日活动量,研究发现,肿瘤幸存者每天的身体活动量较低,而且这种活动以更加分散的方式进行,这些结果提示了一种低活动表型。随着年龄的增长,这种表型及伴随着的疲劳程度和功能衰退可能日益加重[15] 。即便是曾经得过同样肿瘤的患者, 接受了放化疗的患者,其远期的瘦体组织和身体活动量也要低于无放化疗史的肿瘤幸存者[16] 。这些研究提示,肿瘤及肿瘤治疗相关的因素显著促进了肌肉的衰老。

在基础研究方面,肿瘤是一种衰老性疾病,肿瘤与衰老的分子特征存在部分重叠[17] 。这些特征包括异常的蛋白质稳态、持续加重的炎症和加剧的细胞衰老[17] 。随着年龄增长,肌肉干细胞中每个基因组每年大约积累 13 个突变,导致衰老肌肉干细胞中功能性基因和启动子区域的突变负荷增加 2 ~ 3倍,与肌肉衰老直接相关[18] 。当肿瘤发生、发展时,肿瘤相关突变也常见于健康组织,并随着年龄的增长而积累[19] 。此外,常见的抗肿瘤疗法也可诱导健康组织干细胞发生体细胞突变[20] 。因此,肿瘤和抗肿瘤治疗显著加快了骨骼肌突变频率,导致基因水平上的基因老化加速。炎症是衰老和肿瘤共有的另一个主要特征。在早期乳腺癌初始治疗后 6个月,肿瘤幸存者和良性疾病对照者在合并症和细胞因子方面没有基线差异。然而,随着时间的推移,与对照组相比,乳腺癌幸存者的合并症负担增加,肿瘤坏死因子 α (TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平显著升高,表明衰老加速[21] 。衰老和肿瘤引起的炎症和氧化应激不仅直接激活肌纤维中的泛素-蛋白酶体系统[22] ,也加剧了与年龄相关的肌肉损伤,损害了肌肉干细胞的成肌分化能力[23] , 阻碍了肌肉再生[24] 。肿瘤还会加速表观遗传衰老[25] ,肿瘤细胞的代谢需求也会加剧已经脆弱老化的肌肉的萎缩[26] 。抗肿瘤治疗进一步加重衰老带来的身体负担,导致身体虚弱和体力活动减少, 加剧肌肉减少症[27] 。

肿瘤治疗相关因素对骨骼肌的长期影响

肿瘤治疗,包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等,对骨骼肌产生一系列长期影响,这些影响可能持续数年甚至终身,严重影响患者的生活质量和预后。因此,深入研究肿瘤治疗对骨骼肌的影响,并采取有效的干预措施,有助于改善患者生活质量和生存时间。

3. 1 手术对骨骼肌的影响手术是肿瘤的主要治疗方式。然而,手术也可通过多种因素对骨骼肌的健康施加短期(创伤、麻醉、卧床休息、术后并发症)和长期(解剖结构的改变)的影响,这些因素共同加速骨骼肌退化。在短期影响方面,术前准备阶段患者需要进行禁食和肠道准备,导致能量摄入不足;手术期间身体的暴露会导致体温下降;在外科手术过程中,组织切除导致的局部创伤和炎症反应促使骨骼肌中的蛋白质降解成氨基酸进入血液,以供合成免疫细胞因子。手术引起的压力和炎症与肌肉耐力降低和疲劳增加有关[28] 。在一项针对因胃癌接受根治性胃切除术的患者的前瞻性研究中,使用计算机断层扫描(CT)测量术前1 个月和术后 1 周的骨骼肌质量。结果显示,术后骨骼肌平均退化率为 5. 7%,超过 30%的患者肌肉质量下降幅度超过 10%[29] 。术后,由于疼痛或插管,患者常常不能或不愿意提前下床活动。卧床休息1 周足以导致1. 4 kg的瘦体组织损失和股四头肌横截面积 3. 2%的下降[30] 。同时,卧床休息显著降低最大摄氧量(VO2)峰值、单次最大重复次数、全身胰岛素敏感性和肌肉氧化能力[30] 。

手术对肌肉的短期影响虽然可以随着术后时间的推移而逐渐恢复, 但手术导致的解剖学改变,对机体的影响往往是长期甚至是永久的,这些解剖学改变包括消化道重建、骨重建、神经损伤等。研究显示,较大的残胃容量与更好的术后营养状态相关[31] 。尽管术前的腹部骨骼肌横截面积相似,较大的残胃容量能够在术后保留更多的骨骼肌。同时,较大的残胃容量还与术后营养相关指标更早恢复正常相关。此外,还有研究显示,完全腹腔镜远端胃切除术中,Billroth Ⅱ (毕Ⅱ )式手术在维持患者远期的身体成分(特别是肌肉量)方面优于Roux-en-Y 手术方式[32] 。目前为止,关于手术方式对肌肉远期健康的研究十分有限,另外,多模式的康复计划在术后恢复中的作用仍未得到足够重视,因此,如何有效地降低并改善手术对肌肉的影响仍待进一步探究。

3. 2 系统治疗对骨骼肌的影响肿瘤患者通常需要接受不同的化疗方案以降低复发和转移的风险。除了通过恶心、呕吐和腹泻等不良反应间接引起肌肉分解加速外, 抗肿瘤治疗还会直接损害骨骼肌,导致骨骼肌广泛的代谢表型异常,涉及葡萄糖、蛋白质、脂质和胆碱代谢,以及柠檬酸循环、肠道微生物组功能的改变[33] 。在一项涉及接受化疗的晚期结直肠癌患者的研究中,30%的患者在 3 个月内骨骼肌质量下降超过 5%[34] 。铂类药物是常见的化疗药物, 它们与脱氧核糖核酸(DNA)结合并阻碍其打开、复制和转录。由于非选择性,这些化疗药物不仅杀伤了肿瘤细胞,还损伤了正常组织,包括肌肉。顺铂能够激活胞核因子 κB(NF-κB)、CCAAT / 增强子结合蛋白 β(C/EBP - β ) 和叉头盒蛋白 O1 (FOXO1)[35-36] ,上调肌肉生长抑制素[36-37] ,使胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)的蛋白水平降低约 85%,并抑制 IGF-1 / 磷脂酰肌醇 3 - 激酶 (PI3K) / 蛋白激酶 B (Akt) 信号通路[38] 。卡铂虽然抑制了 NF-κB,但其能上调 DNA损伤应答蛋白 1(REDD1)的表达,从而抑制蛋白质合成[39] 。此外,顺铂、卡铂和奥沙利铂均会升高循环中巨噬细胞抑制因子-1(MIC -1) 的水平[40] ,导致食欲降低。目前尚不清楚这些机制是否在不同化疗药物的肌肉毒性中普遍存在,但化疗药物往往联合使用,不同药物对肌肉的不良影响常常相互叠加,放大化疗引起的肌肉萎缩[41] 。

酪氨酸激酶作为新型抗肿瘤药物,脱靶效应可导致肌肉功能障碍。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/ 苏氨酸激酶,在 IGF-1 / PI3K / Akt 信号转导下游的蛋白质合成中发挥着至关重要的作用,但它在肿瘤细胞中经常被激活并促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移。多靶点激酶抑制剂在抑制肿瘤时可能会通过抑制肌肉中的 PI3K / Akt / mTOR 通路而加剧肌肉萎缩[42-44] 。在一项多中心、双盲法、安慰剂对照、随机Ⅲ 期研究中,接受多靶点酪氨酸酶抑制剂索拉非尼治疗的患者在 6 个月和 1 年内分别减重 2. 1 kg和 4. 2 kg。添加伊马替尼、舒尼替尼和索拉非尼的培养体系下,C2C12 肌管导致线粒体复合物活性及葡萄糖和核苷酸摄取能力下降,进而导致能量产生和线粒体功能紊乱[45] 。

肿瘤患者肌肉减少症的防治重点

肿瘤患者的综合治疗,首要原则是抗肿瘤治疗。对于特定肿瘤的患者,手术与系统治疗的方式往往是有限的。例如,消化道肿瘤的患者不可避免地需要接受消化道重建,骨肿瘤的患者不可避免地需要接受截肢手术;类似地,多靶点酪氨酸激酶抑制剂也可能是某些肿瘤患者的唯一治疗选择。因此,本文并不认为应该为了阻止肌肉减少症而调整最佳的抗肿瘤治疗方式,而是应该在选择了某些容易加速肌肉减少症发生、发展的治疗方式时,提高重视程度,加强宣教,早期预防,及时治疗。运动和营养治疗是肌肉减少症的基本治疗方法,而药物治疗的有效性仍在研究中。运动可以通过多种方式逆转肌肉功能障碍,例如促进线粒体生物发生和稳态、诱导正氮平衡、分泌肌因子、激活肌肉干细胞以及诱导一系列适应性反应。同时,保证每日充足的蛋白质摄入量及运动后补充蛋白质可以增强运动效果[46] 。多项研究表明,术前运动和营养干预在改善身体功能、促进术后恢复、缓解术后肌肉萎缩方面比术后干预更有效。根治性切除 8 周后,实行预康复计划的结直肠癌患者中,有 84%的患者运动能力恢复到基线水平,而术后康复计划组则只有 62%的患者,没有康复计划组只有 40%的患者[47] 。两项针对结直肠癌的随机对照试验的整合式分析表明,与接受术后康复训练的患者相比,接受预康复治疗的患者在术后 4 周和8 周的肌肉质量下降较少[48] 。术前放化疗可导致持续性肌肉损失和功能障碍。最近一项针对食管癌患者的为期 4 周、每周 5 次的运动干预研究表明,术前新辅助治疗期间的运动可增加肌肉量、减少脂肪量并保持体重稳定[49] 。相反,对照组表现出肌量减少和脂肪量增加。值得注意的是,这项研究还发现,运动干预可以促进肿瘤消退和降期。

尽管运动对肌肉健康的好处显而易见,但肿瘤患者运动的依从率仍然很低。只有 20% ~ 30%的患者对运动处方的依从性超过 75%[50] 。在一项调查肿瘤患者对体育锻炼的看法的定性访谈研究中,研究人员发现,其锻炼的主要障碍在于肿瘤及其治疗相关的身体症状[51] 。鉴于普遍存在的低依从性,研究人员已开始探索抗阻运动的最小剂量。 “快餐式运动”指分时段地进行温和运动,像快餐一样,以一种相对轻松、休闲的运动策略达到目标活动量[52] 。一项涉及 1112 例前列腺癌患者的荟萃分析表明,较低频率的中高强度的抗阻运动足以缓解疲劳并改善生活质量[53] 。另一项为期 29 d,2 次/ d、每次约5 min 的锻炼方案显著增加了老年人的肌肉力量,坚持率高达 98%[54] 。这些结果提示,即使是少量的运动也可能为难以维持高强度运动计划的肿瘤患者提供肌肉益处。然而,快餐式运动对肿瘤患者的效果仍有待进一步研究。

总结：肿瘤肌肉减少症和肿瘤恶液质以肌肉萎缩和肌肉功能下降作为关键的共同特征,并均存在不同程度的炎症、蛋白质稳态失衡和代谢异常。然而,在病因、临床表现和治疗原则方面,这两种疾病存在显著的差异。肿瘤恶液质源自肿瘤的恶性生物学行为,患者除表现为肌肉萎缩和肌肉功能下降外,还存在厌食、体重下降、脂肪丢失、消化道不适等全身性症状,其治愈依赖肿瘤的根治。肿瘤肌肉减少症源自肿瘤和抗肿瘤治疗引起的肌肉衰老加速,该病名仅用于描述肌肉的健康状态,患者同样主要表现为肌肉萎缩和肌肉功能下降,在肿瘤根治后,肿瘤肌肉减少症可能仍持续影响患者的远期临床结局和生活质量,故其治疗原则更强调对肌肉健康的全周期管理。

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