文章来源：何雁南,赵锋,刘英华.脂代谢平衡防治肿瘤发生、发展的研究进展[J/CD]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2024, 11(4): 473-479.
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摘要: 人体内脂肪酸水平与食物成分摄入紧密相关,在肿瘤发展中具有重要作用。饮食中的碳水化合物、蛋白质和脂肪直接或间接影响脂肪酸代谢。通过饮食调整脂肪酸比例,特别是降低过高的棕榈酸水平和增加不饱和脂肪酸的比例,可改善肠道的抗炎环境和整体健康。增加绿叶菜的摄入可提供α-亚麻酸和丰富的膳食纤维,支持肠道菌群的多样性和平衡。增加ω-3多不饱和脂肪酸摄入可优化肠道菌群,降低炎症与肿瘤风险,而高ω-6多不饱和脂肪酸摄入增加肠道炎症,可能促进肿瘤发生、发展。ω-3多不饱和脂肪酸抑制肿瘤细胞增殖和促进凋亡,通过竞争性抑制ω-6多不饱和脂肪酸的促炎作用来减少肿瘤风险。控制血液中ω-6与ω-3多不饱和脂肪酸及花生四烯酸与二十碳五烯酸的比例对降低慢病和肿瘤的风险十分重要。反式脂肪酸和饱和脂肪酸的高摄入与肿瘤风险增加有关,单不饱和脂肪酸对肿瘤的影响尚未明确,需更多研究以确定。因此,本文综述通过饮食合理控制不同脂肪酸的比例,有效调节肠道健康、降低炎症反应,将对影响肿瘤的发生、发展产生积极影响,为肿瘤的预防和治疗提供了新视角和策略。
人体内的不同脂肪酸水平与食物摄入的不同成分之间关系密切。碳水化合物的摄入直接影响葡萄糖水平,摄入过多超出身体能量需求的部分会转化为脂肪储存。蛋白质是重要的营养来源,过剩的部分会转变为葡萄糖或脂肪。膳食纤维能降低食物的升糖指数(GI),减缓葡萄糖吸收,减少胰岛素急速释放。可溶性纤维可以与胆汁酸结合并排出体外,降低胆固醇水平。酒精摄入增加脂肪的合成,肝脏中酒精的分解中产生的物质会促进脂肪酸的合成,可能导致脂肪肝。
研究表明,即使饮食中棕榈酸的摄入量发生变化,其在体内的浓度也相对稳定,因为体内合成和外源性摄入之间存在平衡。高碳水化合物饮食会刺激新生脂肪酸合成,导致棕榈酸的内源性产生增加。
α-亚麻酸(ALA)是一种必需的ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)。绿叶菜(如菠菜、甘蓝和芥蓝等)是ALA的植物性来源之一,其中的ALA可以直接被人体吸收。研究表明,控制ω-6和ω-3 PUFAs比例在慢性疾病如心血管疾病、肿瘤、炎症等疾病发展进程中发挥了关键作用。 2018年我国最新颁布的恶性肿瘤患者膳食指导(WS/T559-2017),已明确建议恶性肿瘤患者增加ω-3 PUFAs的摄入。本文主要讨论脂肪酸在预防肿瘤方面的研究进展,及抗肿瘤领域的临床应用和相关机制。
应用Pubmed、SCOPUS、SpiringerLink、Wiley Online Library、CNKI文献检索系统,以“棕榈酸和脂代谢”“ALA和肿瘤”“ω-6多不饱和脂肪酸和肿瘤”“ω-3多不饱和脂肪酸与乳腺癌”“ω-3多不饱和脂肪酸与肺癌” “ω- 3 多不饱和脂肪酸与结直肠癌” “ω-3多不饱和脂肪酸与肿瘤”“ω-3 多不饱和脂肪酸与肿瘤免疫”为关键词,检索20年来所有相关文献。纳入标准:①与脂肪酸在肿瘤发生、发展相关临床试验文献;②与ω-3 PUFAs抗肿瘤相关机制研究文献。根据纳入排除标准分析文献66篇。以CNKI为例,中文检索式为“乳腺癌+肺癌+结直肠癌+癌+肿瘤免疫”“ω-3多不饱和脂肪酸+ω-6多不饱和脂肪酸+α-亚麻酸+棕榈酸”。以Pubmed为例,英文检索式为“ω-3 polyunsaturated fatty acids”OR“ω-6 Polyunsaturated fatty acids”OR“ω-3 PUFAs”OR“ω-6 PUFAs”OR“omega-3”OR“omega-6”OR“ALA”OR“a-linolenic acid“OR”Palmitic acid”AND“breast cancer”OR“lung cancer”OR“colorectal cancer”OR“neoplasm”OR“carcinoma”OR“tumor”OR“tumor immunity”。
1 脂代谢影响肠道菌群平衡与肿瘤的发生、发展
血液中不同脂肪酸比例的变化会影响肠道菌群的平衡。研究显示,增加ω-3 PUFAs[如ALA、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)]的摄入可以提高肠道中有益菌的比例,如双歧杆菌和乳杆菌,有助于维护肠道健康并减少炎症发生,同时抑制可能引发炎症的有害菌。此外,ALA可以减少肠道内的病原菌,从而改善肠道的整体健康状况和功能。相反,饮食中高比例的ω-6 PUFAs,可能会增加肠道炎症反应,扰乱菌群平衡。减少棕榈酸的过量摄入可以减少肠道内促炎细菌的增长。减少棕榈酸并增加不饱和脂肪酸的比例(如ALA)可以帮助改善肠道的抗炎环境和整体健康。
通过增加绿叶菜的摄入,可以直接供给ALA和丰富的纤维素,支持肠道菌群的多样性和平衡。减少单糖和精制碳水化合物摄入,可以降低体内的棕榈酸的内源性合成,进而减轻肠道炎症,维持肠道菌群的平衡。选择合理的肉类种类,适量摄入富含ω-6 PUFAs的肉类可以保持体内花生四烯酸(AA)的适中水平。适当的AA水平有助于调节免疫反应和炎症过程,而过量可能导致慢性炎症。
调整饮食以改善肠道菌群的平衡可以对肿瘤的发生、发展产生影响。肠道菌群与人体的免疫反应、炎症水平及肿瘤微环境密切相关。研究表明,富含纤维的饮食可以促进有益菌的增长,如双歧杆菌和乳杆菌,可以帮助降低炎症并减少肿瘤的促进因素。
具体来说,膳食纤维在肠道内被有益菌发酵产生的短链脂肪酸(如丁酸)可以抑制结肠癌细胞的增殖并促进凋亡,也能增强肠道屏障功能,减少炎症性疾病的发生,对于抑制肿瘤的微环境尤为重要。饮食中的多种植物化合物,如多酚,也已显示出通过调节肠道菌群和直接抗氧化作用来降低肿瘤风险的潜力。例如,坚果、浆果和其他富含多酚的食物可增强肠道健康和全身的抗炎状态,通过肠道微生物群的调节影响肿瘤生物学。
因此,通过饮食平衡体内的脂肪谱结构,不仅可以改善肠道菌群的多样性和功能,还可能通过多种机制降低肿瘤的风险。
2 脂代谢与氧化应激的关系
血液中不同脂肪酸比例的变化可显著影响氧化应激的程度。ALA 和EPA已被证实能提高抗氧化能力,从而减轻氧化应激。它们可以影响细胞膜的流动性及细胞信号转导,增强细胞对抗氧化剂的反应。ω-6 PUFAs过量可能增加氧化应激和促炎性细胞因子的产生。因此膳食中保持适当的ω-6与ω-3多不饱和脂肪酸比例很重要。ω-9单不饱和脂肪酸中的油酸也显示出抗氧化性质。相反的,饱和脂肪酸如棕榈酸和木质酸等可能增加氧化应激,高摄入量与多种疾病风险增加相关。
总体而言,通过调整脂肪酸的种类和比例,可以改善体内的氧化应激水平。
3 脂代谢影响慢性炎症和肿瘤发生、发展
AA和EPA能转化成生物活性物质白三烯(LT)、前列腺素(PG)和血栓素(TX),在动脉硬化、支气管哮喘、炎症性肠病和胶原血管病等方面都有重要作用。PUFAs既能代谢生成促炎因子又能生成抗炎因子,这两者在生物体内的平衡决定着炎症和疾病的发展程度。血液中AA与EPA比例过高与慢性炎症的持续和加剧有关。这种不平衡可能促进炎症介质的产生,增加慢性病的风险,包括肿瘤的发生、发展。
EPA和DHA转化为具有生物活性的消退素(resolvin)和保护素(protectin)分子在调节炎症反应、促进炎症消退及恢复组织稳态中发挥重要作用。消退素和保护素通过降低炎症介质的产生,抑制白细胞的聚集和活化,有助于控制炎症的分辨率,减少慢性炎症的发生。
通过降低AA与EPA比例,增加EPA和DHA的摄入,可减少炎症反应,并通过影响肿瘤微环境来抑制肿瘤的进展。消退素和保护素的抗炎作用可以影响肿瘤细胞的增殖和存活,从而在某些情况下减缓肿瘤的发展。
4 脂代谢与肿瘤发生、发展的关系
20世纪70年代开始,ω-3 PUFAs对健康的益处得到了广泛的认识。一系列的研究,包括细胞层面上的体外实验、动物肿瘤模型、流行病学研究和临床试验都证明,ω-3 PUFAs有利于预防肿瘤,包括肠癌、乳腺癌和前列腺癌等。换言之,ω-3 PUFAs能起到抗肿瘤的作用。与之相反,有证据表明,膳食中过多地摄入ω-6 PUFAs与肿瘤发生风险增加是密切相关的。
4.1 ω-6 PUFAs促癌机制
AA可以在环加氧酶-2(COX2)的催化作用下生成一系列类花生酸物质,包括血栓素A2(TXA2)、前列腺素(PG),比如PGE2、PGI2、PGD2等。这些物质拥有极高的生物活性,能在很小的浓度上起到促进炎症的作用,被认为可以加速肿瘤的发生、发展,起到致癌物或者促进肿瘤的作用。这一系列类花生酸物质,还可以促进血管新生,为肿瘤提供良好的营养条件,在肿瘤恶化过程中有着极其重要的作用。此外,ω-6 PUFAs还能起到诱使DNA加合物形成的作用,促使DNA损伤,基因表达异常,加速组织癌变的进程。
ω-6 PUFAs代谢链的上游脂肪酸,比如亚麻酸、γ次亚麻油酸、二高-γ-亚麻酸等,可以降低肿瘤的风险。其机制可能在于ω-6 PUFAs可以上调p21基因的表达,干扰细胞增殖过程中的G1期,但是目前ω-6 PUFAs对肿瘤预防潜在的益处并没有引起研究者们的关注。
4.2 ω-3 PUFAs抗肿瘤的机制
ω-3 PUFAs抗肿瘤的作用如下。①ω-3 PUFAs作为COX2的底物,可以竞争性抑制ω-6 PUFAs的作用,减少AA在COX2的作用下所产生的一系列类花生酸物质,进而对抗ω-6 PUFAs的促癌作用。②ω-3 PUFAs经过COX2代谢可以生成血栓素A3(TXA3)和PG,如PGE3、PGI3、PGD3等。而TXA3的生物活性与TXA2相比要弱很多,几乎没有促进肿瘤的作用;与PG2类相比,PG3类生物活性更弱,促进血管新生的作用很弱。③ω-3 PUFAs还可以与ω-6 PUFAs竞争与细胞膜结合,以减少ω-6 PUFAs进入细胞,进而使ω-6 PUFAs诱使DNA加合物形成的功能受到抑制。④ω-3 PUFAs甚至可以减少其他途径诱使的DNA加合物形成,更进一步地降低肿瘤的风险。
ω-3 PUFAs能够下调表皮生长因子受体(EGFR)、胰岛素样生长 因子等的表达,以抑制肿瘤的生长。同时,ω-3 PUFAs还会抑制血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)所刺激的血管新生,营造不利于肿瘤生长的微环境。细胞实验结果显示,DHA和EPA均可以下调RhoGTP酶的表达,以减弱肿瘤细胞的黏附性,不利于肿瘤细胞与血管内皮细胞之间的黏附,使肿瘤的血行转移受限,进而使其迁移性和侵袭性显著下降。
通过对Bcl-2家族的调控和脂质过氧化的过程,ω-3 PUFAs还可以调高细胞凋亡率,以诱导肿瘤细胞的凋亡,起到抗肿瘤的作用。此外,ω-3 PUFAs脂质过氧化的过程中,会激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ),PPAR-γ可以调控大多数细胞的增殖,其中就包括肿瘤细胞,进而诱导肿瘤细胞凋亡。
ω-3 PUFAs参与多个生物过程,可改善机体的免疫功能、神经肌肉功能、脂质分布和炎症水平。欧洲肠外肠内营养学会《肿瘤营养治疗指南》推荐: 对接受放疗、化疗并存在体重下降或营养不良风险的肿瘤晚期患者,建议补充ω-3 PUFAs或鱼油以改善食欲、瘦体组织(LBM)和体重。
4.3 ω-3 PUFAs与不同肿瘤之间的关系
Dydjow- Bendek D等的一项病例对照研究发现,当膳食中ω-6与ω-3 PUFAs比例>5时,患乳腺癌的风险将会是一般人的2倍。法国图尔的另一项病例对照研究结果显示,乳房脂肪组织中的ω-6与ω-3 PUFAs比例与乳腺癌的患病风险呈现显著的负相关。一项囊括了6项前瞻性巢式病例对照研究和5项队列研究的荟萃分析发现,较低ω-6与ω-3 PUFAs比例能够有效降低女性中的乳腺癌患病风险。
大量流行病学证据显示,ω-3 PUFAs的摄入与结直肠癌密切相关。有研究指出,较高的鱼类摄入能够有效降低结直肠癌发生的风险。日本一项随机双盲研究结果显示,额外补充一定量的EPA,与对照组相比,结直肠癌异常隐窝病灶的数目明显更少。胃癌也与ω-3 PUFAs的摄入显著相关。动物实验结果显示,对于胃癌移植小鼠,额外补充ω-3 PUFAs能够抑制肿瘤的生长。也有相应的临床试验显示,ω-3 PUFAs的额外补充能够提高术后康复率,并能够明显降低并发症的发生率。
目前,ω-3 PUFAs与肺癌之间的关系是研究的新热点。Yin Y等发现DHA能够抑制非小细胞肺癌细胞的侵袭和转移,并下调其转移相关蛋白的水平。Deniz C等在一项前瞻性研究中发现,更高的ω-6与ω-3 PUFAs比例会导致肺癌患者在肺叶切除术后处于一种高炎症状态,有更大的可能发生术后持续性肺漏气。Van der Meij BS等的2项前瞻性试验结果显示,加用含有ω-3 PUFAs的免疫营养制剂有益于维持患者的体重、体力、脂肪积累量,减少患者静息能量消耗,以及减少炎症因子产生,可能对Ⅲ期非小细胞肺癌患者的生活质量、工作状态和体育活动有积极影响。
前列腺癌发病率位列全世界男性所有肿瘤中的前列,给患者带来了较大的痛苦,因此有必要针对前列腺癌采取干预措施。目前研究表明,ALA的水平与前列腺癌的风险也是高度相关的。Wil-liams CD等的一项病例对照研究明确指出前列腺癌的风险与ω-6与ω-3 PUFAs的比例有关,而与单独的ω-3 PUFAs或者ω-6 PUFAs的水平无关。
4.4 反式脂肪、饱和脂肪及单不饱和脂肪酸与肿瘤之间的关系
反式脂肪酸是一种典型的致癌物,大量的研究表明,血液中反式脂肪酸的水平与肿瘤风险有着显著的关联。饱和脂肪酸(SFAs)除了增加肥胖的风险外,也与多种肿瘤的发生有关。新加坡针对华裔的一项前瞻性研究发现,随着膳食中SFAs比例的增高,女性患得结直肠癌的风险就越大,但是在男性中未发现此类趋势。日本的一项前瞻性研究发现,男性患得前列腺癌的风险和膳食中SFAs的摄入呈剂量依赖性。
单不饱和脂肪酸(MUFAs)摄入和肿瘤发病风险之间的关系,不同研究之间有矛盾的结果。瑞典针对乳腺癌的前瞻性队列研究发现,高水平摄入MUFAs能够降低50岁以上女性的乳腺癌风险。在新西兰,研究者发现男性患前列腺癌的风险与摄入MUFAs的总量无显著关联性。而女性患结直肠癌的风险有随着MUFAs摄入量的增高而呈增加的趋势,尽管在男性中并没有此类趋势。Hess D等指出, MUFAs是诱导肿瘤细胞增殖的关键分子。因此,目前还无法肯定MUFAs对肿瘤的作用如何,有待未来更进一步的研究。
4.5 ω-6与ω-3 PUFAs比例与肿瘤之间的关系
流行病学研究表明,膳食中的ω-6与ω-3 PUFAs比例,与多种肿瘤的风险有显著的联系,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。
有一份包括了10项随机对照试验的系统综述显示,与较少的ω-3 PUFAs摄入相比,摄入更多的ω-3 PUFAs并不能显著降低肿瘤风险。欧美也有比较大型的队列研究发现ω-3 PUFAs的摄入与肿瘤之间没有明显关联。但是,这些研究并没有控制ω-6 PUFAs的摄入,由于ω-6 PUFAs和ω-3 PUFAs在代谢过程中需要竞争同样的酶系统,同时也有足够的证据证明摄入过多的亚麻酸能够阻碍ω-3 PUFAs的代谢。有研究发现,ω-3 PUFAs发挥抗肿瘤作用依赖于ω-6 PUFAs水平的高低。因此,与单纯的ω-3 PUFAs摄入相比,ω-6与ω-3PUFAs摄入的比例更为重要。
目前有研究认为,控制ω-6和ω-3 PUFAs比例在心血管疾病、肿瘤、炎症等慢性疾病发展进程中发挥了关键作用,比仅补充ω-3 PUFAs更重要。Simopoulos AP认为,当人体内ω-6与ω-3 PUFAs比例在4∶1时,试验随访2年统计死亡率可以降低70%,乳腺癌患者的预后与体内ω-6和ω-3 PUFAs比成反比,严格控制体内ω-6和ω-3 PUFAs可以显著地降低慢性疾病的患病率。基于大量临床研究数据,美国国立卫生研究院提出,健康人膳食的ω-6和ω-3 PUFAs比例应为4：1左右。世界卫生组织推荐在人体中ω-6和ω-3 PUFAs比例应小于4：1。国际脂肪酸及类脂学会推荐最佳比例为1：1。
5 结语与展望
近年来,肿瘤免疫已成为临床肿瘤药物研发的重点。2013年施贵宝和默沙东相继推出了两款以PD-1为靶点的抗体药物,临床结果显示这两款药物能显著延长黑色素瘤晚期肿瘤患者的生存期。有研究表明,PUFAs与肿瘤免疫有着密切的关系。肿瘤中的调节T细胞(Treg)水平与肿瘤进展状态有关,并被用作预后标志物。Song M等发现,ω-3 PUFAs通过降低FOXP3的表达限制了Treg的功能,从而降低了结肠癌的风险。Patsoukis N等研究发现,PD-1通过改变T细胞代谢重编程抑制糖酵解和促进脂肪分解及脂肪酸氧化,从而改变了T细胞的代谢,促进了肿瘤生长。此外,PD- 1加速ω-3 PUFAs的氧化,导致DHA增多,表明细胞膜上ω-3 PUFAs水平增加对于T细胞活性增强具有重要意义。Zhou X等研究证实,Treg能阻碍杀伤性T细胞S1P1受体的表达,将其困在肿瘤引流淋巴结中。而在一个特定的窗口,消除局部淋巴结中的调节T细胞能治疗肿瘤。因此,在合适的窗口期,ω-3 PUFAs与PD-1/PD-L1抗体联用,可能会增强免疫治疗的效果,这还需要通过临床试验来验证。
综上所述,以脂代谢平衡为基础的均衡饮食可以通过作用于相关的多种分子靶点及其诱导肿瘤细胞凋亡的多种机制,增加神经酰胺的合成,调控信号转导、转录和翻译,抑制肿瘤血管生成,有可能应用于预防肿瘤发生发展、转移复发。其临床应用前景,有赖于将来的广泛临床研究及精准机制的阐明。
