摘要: 恶性肿瘤患者常因慢性能量-蛋白质消耗及机体的其他营养素的摄入不足、吸收障碍,导致以蛋白质和能量不足为主的营养不良。白蛋白水平能够反映患者营养状况。临床上,常常误把人血白蛋白制剂作为营养物质使用。实际上,对于肿瘤患者的营养供给应该以氨基酸和能量补充为主。本文分析了人体营养需求的基本要点,肿瘤患者的代谢改变、营养状况分类和营养供给要点、原则和方法;人体营养素的分类和供给剂量的具体计算方法;临床上可以提供的各种氨基酸制剂类型。详细分析了白蛋白在体内的合成和分布。白蛋白在人体内主要作用是在扩充血容量的同时,维持血浆的正常渗透压,同时还具有非渗透压的生物学功能。回顾了人血白蛋白制剂的应用历史,国内外使用人血白蛋白制剂的临床使用指南。人血白蛋白制剂在各种疾病中应用的意义,主要应用于由于烧伤或创伤等引起的重度休克、严重肝硬化或重度肾病引起的重度腹水和严重水肿、脑血管疾病引起的脑水肿、新生儿高胆红素血症等。分析了人血白蛋白制剂在临床应用中的几个误区。本文为如何正确为肿瘤患者提供营养、如何正确合理使用人血白蛋白制剂提供理论依据。
营养是人类生存的物质基础。围手术期的外科营养一直是被关注的问题。近年来,肿瘤患者的营养问题也越来越受到关注。肿瘤患者常因蛋白质消耗、机体吸收障碍及其他营养素的摄入不足容易出现营养不良,从而对机体功能产生不同程度影响。
白蛋白的水平是反映营养状况的重要指标,临床上,常常误把人血白蛋白制剂作为营养物质使用。本文简单探讨白蛋白和肿瘤营养的关系,为肿瘤患者的合理营养提供和正确使用人血白蛋白制剂提供理论参考。
1 人体营养需求的基本要点
早在20世纪20年代就有学者尝试用脂肪乳剂静脉注射给危重患者补充营养;1937年Rose WC提出了必需氨基酸的概念;1959年Moore FD提出了人体最佳的热量和氮元素的供给比值为150kcal∶1g。合理膳食是提供人体需要的平衡的热量和营养素最佳途径。蛋白质-热量营养不足是肿瘤患者常见的营养不良的症状之一,以蛋白质缺乏最为常见。
蛋白质是生命存在的基础,占体重的15%左右,是人体多种组织的主要组成部分。成人体重需要摄入0.8～1.5g/(kg·d)蛋白质,以补充机体蛋白质的消耗,来保证体内蛋白质含量和酶等物质的需要。人体体内不同组织的蛋白质也不尽相同,是由各种氨基酸以不同形式构成。经口摄入的蛋白质经消化道中的各种消化酶分解为最基本的氨基 酸,再经门静脉回流入肝脏和各组织器官,以合成人体所需要的各种蛋白质。对于无法经肠内营养的患者,应该经静脉输注多种氨基酸,以保持人体正常需求。以体重为70 kg的男性为例,体内有蛋白质7～10.5kg(10%～15%)。每天需要提供的基本营养素:脂肪100g,葡萄糖225g,氨基酸70～100g。
2 肿瘤患者代谢状况和营养供给
肿瘤患者根据不同阶段有不同代谢特点,可分为围手术期、放化疗期、恢复期和终末期,各阶段有不同特点。
手术应激引起机体代谢的改变:手术后早期的分解代谢期和康复阶段的合成代谢期。在手术后早期,体内主要表现为脂肪和蛋白质的分解代谢增强。在手术恢复期合成代谢增强,主要表现是体重增加。放化疗期间,患者因消化道反应所造成的肠内营养摄入不足的情况经常发生。在肿瘤终末期,患者蛋白质合成明显减少,同时蛋白质的分解 反而增加、瘦体组织群下降、低蛋白血症、骨骼肌萎缩、内脏蛋白质消耗增加,导致机体出现负氮平衡。同时,肿瘤患者的营养不良更多的表现是能量过度消耗。
肿瘤患者营养的供给原则:首先进行营养风险筛查,应该在入院后24h内完成营养状况筛查和营养不良程度评估。评估工具选择患者主观整体评估(PG-SGA)。评估结果分为4类:无营养不良、可疑营养不良、中度营养不良和重度营养不良。当患者正常进食不能达到能量需求或存在营养不良及营养风险时应接受营养治疗,并计算能量与营养素需求量,应按照五阶梯营养治疗策略原则依次选择合适的营养治疗方案。第一阶梯,饮食和营养教育;第二阶梯,饮食和口服营养制剂;第三阶梯,全肠内营养;第四阶梯,肠内营养+肠外营养;第五阶梯,全肠外营养。开始营养治疗后应每周评估患者的营养状态,当目前营养治疗方案不能满足目标需要量的70%时,应选择下一阶梯治疗方案,直至营养状况改善。
3 白蛋白的合成、分布和功能
白蛋白的分子质量为65 000kd,每个分子含有585个氨基酸残基,主要在肝脏合成,成人白蛋白产量为10～15g/d,半衰期为19～22d。正常70kg体重的人在血浆内共有白蛋白约300g。白蛋白是血浆中含量最多的蛋白质,它的主要作用是保证血管内的血浆渗透压,占血浆渗透压的70%～80%,同时保证足够血容量。另外,还具有非渗透压的生物学功能,例如保持微环境功能完整性、结合和转运许多疏水性内源性分子和外源性分子、活性氧和氮的清除和解毒,以及免疫和炎症反应的调节。
4 人血白蛋白制剂临床适应证
人血白蛋白的应用可以追溯到“二战”期间,7例严重烧伤患者应用白蛋白后取得明显疗效。目前,人血白蛋白制剂主要应用于由于烧伤或创伤等引起的重度休克、重度肾病或严重肝硬化引起的重度腹水和严重水肿、脑血管病引起的脑出血和脑缺血、新生儿高胆红素血症等。国内的药品说明书适应证较为笼统,对人血白蛋白制剂的认知和应用一直存在明显误区,并且我国目前尚无相关使用指南与共识。意大利肝病学会(AISF)制订的《免疫球蛋白及白蛋白使用推荐》和美国大学医院联合会(UHC)制订的《人血白蛋白、非蛋白胶体及晶体溶液使用指南》合理有效地指导着临床实践。
目前被多数指南和共识认可的人血白蛋白制剂适应证如下。①严重烧伤或重度创伤造成的低血容量休克。人血白蛋白制剂能够把水分保留在血液循环内,同时减轻组织水肿。按照美国UHC指南:在出血性休克初期,应考虑首选晶体溶液来补充血容量,当2h内输注4L晶体液休克情况不能改善时,应输注非蛋白胶体。只有对非蛋白胶体液有禁忌时,才考虑使用人血白蛋白制剂。②肾病综合征。UHC指南对于肾病综合征水肿建议单独使用利尿剂治疗,对于使用利尿剂失败急性重度外周水肿或肺水肿的患者,可短期应用25%人血白蛋白制剂。③肝硬化伴腹水。UHC指南认为:调整饮食与应用利尿剂是肝硬化腹水的一线治疗方案。只有一线治疗失败时,或需要大量引流腹水时,可静脉内输注人血白蛋白制剂。④脑出血和脑缺血。UHC指南认为应首选晶体液维持脑灌注压以改善头部外伤、脑缺血或蛛网膜下腔出血引起的血管痉挛。可用甘露醇降低颅内压,首选晶体液以扩大血管内容积,减轻血细胞比容的升高。只有在脑水肿时,可使用20%白蛋白制剂来维持脑灌注压。⑤新生儿高胆红素血症。中国《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》指出:新生儿出生 时胆红素>40g/L或胆红素增加率>5g/(L·min)、出生后24h后血清胆红素值>200g/L时并且早期出现黄疸症状时,且白蛋白水平低于25g/L时,可给予补充人血白蛋白制剂,从而增加血白蛋白与血液中胆红素的结合,以减少游离胆红素对神经系统的损伤。
5 人血白蛋白临床应用的误区
5.1 误区一:人血白蛋白是营养制剂。
白蛋白水平的降低是各种原因所致多种疾病的一个表象。这种表象本身并不是一个独立的疾病。并不是所有的低白蛋白血症都需要补充人血白蛋白制剂。外源性白蛋白制剂输入体内后,它的主要作用是维 持体循环渗透压,白蛋白的半衰期为20～22d,再被水解为氨基酸,然后再参与到机体各个器官各个组织的各类蛋白质的合成。白蛋白水解后的氨基酸种类以天门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸和赖氨酸为主,提供的氨基酸不够全面,故其营养价值非常有限。直接输注白蛋白制剂只能短暂提高白蛋白水平,并不能改善患者的营养状态。因此,对于价格昂贵的人血白蛋白制剂,从药理作用来讲不应作为营养治疗药物。
5.2 误区二:人血白蛋白制剂可以提高免疫力。
人体的免疫系统功能分为细胞免疫功能和体液免疫功能两部分。 参与人体的体液免疫功能的主要是球蛋白。人血白蛋白制剂中含有微量血管舒缓素、内毒素、微量-A酸性糖蛋白等生物活性物质,这些物质可以干扰人体的免疫功能,从而降低人体免疫力。
5.3 误区三:人血白蛋白会减少院内感染。
加拿大圣波尼菲斯总医院对行手术治疗的结肠恶性肿瘤患者输注人血白蛋白,用于预防手术后感染,没有达到预期结果。同时,人血白蛋白制剂是从健康人血浆中提取。在提取过程中,工厂对微生物的减毒灭活技术会影响血液制剂的安全性。同时,人血白蛋白制剂病毒筛查方法尚有弊端,如“窗口期”,可能会引起乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等病毒的传播风险。
5.4 误区四:人血白蛋白能够促进伤口愈合。
手术后创伤早期,伤口组织水肿,毛细血管内皮细胞受到损伤,间隙增大,导致白蛋白外渗,可引起低蛋白血症,这并不是营养不良所造成。这种情况下,补充人血白蛋白仅仅短期增加了血浆白蛋白含量,并没有改善患者的营养状况。要改善外科患者的营养状况,应该加强肠内营养和肠外营养,提供营养的底物和能量。应选择平衡氨基酸制剂,并不是人血白蛋白制剂。
5.5 误区五:人血白蛋白改善患者预后。
Rubin H等对营养不良且伴有低白蛋白血症的患者给予肠外营养治疗,采用输注人血白蛋白制剂的随机对照研究。试验组每人每日输注人血白蛋白25g,治疗时间至少6d。结果显示,对照组血清白蛋白浓度平均增加2.9g/L。研究结论:①血清白蛋白水平的提升与白蛋白的补充和糖异生有关;②输注人血白蛋白制剂没有改善低白蛋白血症患者病情和降低死亡率。
5.6 误区六:白蛋白提供能量。
人体的能量提供主要来自脂肪和葡萄糖。白蛋白及其水解产物氨 基酸提供的能量微乎其微。
6 肿瘤营养与白蛋白的总结
外源性蛋白质(肠内和肠外)进入体内后,首先水解为肽类,再分解为各种氨基酸,然后被机体的各个器官不同组织各种细胞摄取利用,合成所需要的不同蛋白质。这些蛋白质有其特殊性,只能由组织细胞自身合成,因此外源蛋白质几乎无法提供。
人体组织合成蛋白质的速度极快。细胞本身就是非常复杂的工厂,仅仅需要10s,核糖体就可以把数百个氨基酸组装起来形成一个蛋白质分子。肝脏细胞是合成白蛋白的主要场所。只有肝细胞功能受损或氨基酸供给不足时,肝脏合成白蛋白才会减少。在这种情况下,需要补充外源性白蛋白。在肝功能正常时,要充分补充氨基酸,为肝脏合成白蛋白提供原材料。
应用氨基酸不足的因素:①误认为白蛋白是营养物质,输注白蛋白就是提供营养;②氨基酸注射液可引起发热过敏等不良反应,限制了使用;③不清楚人体需要氨基酸的具体量化,甚至不清楚 氨基酸注射液的浓度,导致氨基酸的供给严重不足。
氨基酸一共有20种,分为8种必需氨基酸和12种非必需氨基酸。 根据临床用途不同,将复方氨基酸注射液分为以下种类:平衡型、小儿型、肝病适用型、肾病适用型、创伤应激适用型和其他特殊型,组分各异,由3种氨基酸至18种氨基酸不等,临床医师应该根据需求选用。 常用的制剂浓度3%至11.4%不等,制剂体积200ml～500ml不等。
7 结语
从“二战”期间首次应用人血白蛋白制剂治疗战场创伤以来,对它的使用适应证的争论就没有停止。直到20世纪90年代初,药学家和临床医师们逐步对白蛋白的认识达成共识。随后在世界各国制订人血白蛋白制剂的使用规约和规范。在规范白蛋白适应证后,它的临床使用剂量减少了将近70%。
我国曾对人血白蛋白制剂的临床应用情况做了调查分析,发现目前对人血白蛋白制剂的合理使用状况堪忧。安胜男等对5032例应用人血白蛋白制剂的患者进行分析发现:人血白蛋白制剂消耗量共计72 336支,使用量最多的科室是肿瘤科,主要治疗低蛋白血症(46.28%),仅有220例(5.18%)人血白蛋白制剂的使用指征符合指南。胡俊俊等对100例住院患者应用白蛋白情况进行分析:肿瘤内科用量最大,占71.5%,使用人数也最多,占50%,用药理由多为单纯低蛋白血症的防治及外科术后补充营养。因此,规范人血白蛋白制剂的应用在我国很有必要。
致谢:英国格林威治大学营养与健康学院周少波对本文进行审阅,修改,并提供参考文献。
