文章来源：刘向荣,刘英华.免疫营养素在恶性肿瘤防治中的研究进展[J/CD]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2024, 11(4): 443-449.
https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=Dm4VI7mKrXPo76aInF-1OBogyn-b0LJ6iHaKj1bX7bdbVbjhxXH7U5NNevjnA79K0T11wHXigdvKOdyGo7d3Umih36G-x4ACOVq2ot1hg-lD0Wvnyqr_giFqdNR6Y0cWEi4KnbAUz00jxHW2HRWIBciviCuBNc2lmT6qfRdhiZ-ay8ZQ9KZZMYrBHJ2uPNta&uniplatform=NZKPT&language=CHS
专家介绍
刘英华，主任医师、教授、博士生导师。中国健康管理协会临床营养与健康分会会长，中国营养学会临床营养分会副主任委员兼秘书长，中国老年医学学会营养与食品安全分会副会长，国家卫生健康委员会营养标准专业委员会委员，国家医疗质控中心临床营养专家委员会委员，国民营养健康专家委员会临床营养行动专业委员会委员等。中国营养学会“老年营养保健”领域首席专家。 擅长肥胖、高脂血症、胃肠肿瘤及老年/危重症患者营养治疗，并致力于老年营养保健研究方向，近5年以第一负责人承担省部级以上课题5项，相关国家食品卫生安全评价标准或技术规范3项，团体标准3项，专家共识2项等。以第一作者和通信作者发表SCI论文20余篇，最高影响因子17.8。主编出版教材2部，科普图书13本。国家软件著作权专利3项。 带领科室获中国营养学会授予的“中国医院临床营养科综合影响力十佳奖”和“注册营养师实践培训基地”，获中国医师协会授予的“中国临床营养示范单位”，获国家市场监督管理总局授予的“特医食品临床试验单位”等。摘要:伴随对恶性肿瘤免疫机制研究的深入,免疫营养素的研究和临床运用也在不断创新发展。多种免疫营养素通过抗炎、增强各类免疫细胞功能、抑制恶性肿瘤细胞增殖和转移及促进恶性肿瘤细胞凋亡等机制,来预防恶性肿瘤发生、降低恶性肿瘤对部分化疗药物的耐药性、减轻恶性肿瘤术后各类并发症、缩短住院时间及加速免疫功能和营养状况的恢复等,但由于缺乏大样本、高质量研究的证据,目前对谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、ω-3 多不饱和脂肪酸(ω-3PUFAs)、维生素等免疫营养素在恶性肿瘤的预防、治疗和预后作用上依然没有达成一致结论。本文旨在系统综述蛋白质类免疫营养素(谷氨酰胺、精氨酸)、脂肪酸类免疫营养素(ω-3 PUFAs)、微量营养素(维生素、硒)、微生态免疫营养素(合生元)、植物提取物免疫营养素(人参皂苷)在恶性肿瘤防治中的作用机制和临床疗效,探索各类免疫营养素的优点和自身局限性,以便为免疫营养素抗恶性肿瘤的深入研究和临床联合用药提供思路和依据。 在世界范围内,恶性肿瘤发病率正在不断上升,2020年全球新增恶性肿瘤1930万例,其中中国增量为457万例,新增恶性肿瘤死亡1000万例,中国增量为300万例,预计2040年的全球恶性肿瘤增量将达到2840万例。恶性肿瘤患者常伴随营养不良,因此这部分患者的营养问题不容忽视。与传统营养治疗相比,免疫营养不仅有助于提升肿瘤患者的营养状况,还兼具调整免疫反应和炎症状态的功效,针对肿瘤免疫营养在临床实践中的应用研究正逐年增多,尤其在探究肿瘤免疫营养预防恶性肿瘤发生和改善患者整体临床结局等方面的进展较快。Daly JM等最早开展临床结局方面的研究,揭示了应用免疫疗法可使患者淋巴细胞有丝分裂恢复更快,降低炎性相关的并发症发生率及缩短住院时间。此后关于恶性肿瘤患者围手术期应用肿瘤免疫营养的研究不断增加。近年来,消化道恶性肿瘤和头颈癌患者围手术期应用免疫营养的研究逐渐成为热点,一项随机对照试验(RCT)发现,围手术期肠内免疫营养可增强根治性胃切除术患者术后免疫和肠黏膜屏障功能,还可减少炎症反应,降低术后并发症的发生率,并加速患者康复。但另一项结肠癌患者择期手术前,应用精氨酸和ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)免疫营养配方对临床结局影响的RCT发现,与应用标准肠内营养的对照组相比,两组间感染性并发症发生率、总并发症发生率和住院时间没有差异,仅试验组出院后体重恢复略优于对照组,差异有统计学意义(P=0.002)。针对免疫营养素对肿瘤患者疗效的争议,本文将对目前常用免疫营养素在防治恶性肿瘤中的作用机制及临床应用进展进行综述,希望为相关研究提供线索,并为临床工作中免疫营养素的选择提供建议。 机体对恶性肿瘤的反应导致了宿主在整体层面呈现出特殊的营养代谢特征:基础能量消耗增加,胰岛素抵抗及葡萄糖利用功能受损,外源脂肪的利用率下降,而内源性脂肪动员则显著增加,蛋白质的合成减弱而分解增强,氨基酸代谢失常,呈现负氮平衡状态,血浆蛋白质含量降低,见表1。 在微观层面恶性肿瘤细胞营养代谢更为复杂,低糖、低pH和低氧的微环境对抗恶性肿瘤免疫细胞代谢和功能有较大影响。Warburg效应指出,肿瘤细胞供能以糖酵解生成乳酸的方式更为常见,而非以三羧酸循环的方式。葡萄糖、谷氨酰胺和精氨酸等营养素迅速消耗,不仅影响T细胞的正常代谢,还可抑制T细胞线粒体功能,进一步 抑制T细胞因子的生成和释放,导致T细胞功能显著降低。高乳酸状态可使T细胞产生穿孔素和颗粒酶的能力下降,并抑制单核-吞噬细胞系统释放肿瘤坏死因子(TNF),减弱其抗原呈递功能,增加免疫逃逸的风险。此外,Sarkar S等研究发现低氧通过抑制自然杀伤(NK)细胞内穿孔素和颗粒酶B的表达减弱其杀伤能力。Ma Z等还发现缺氧环境可使血清缺氧诱导因子(HIF)水平升高,通过趋化因子促使巨噬细胞向恶性肿瘤所致的缺氧区域聚集,增加了恶性肿瘤的免疫逃逸可能性。 谷氨酰胺是目前公认的蛋白质类免疫营养素之一,对淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞的增殖和分化具有重要意义。谷氨酰胺可通过增 加免疫细胞释放TNF、白介素(IL)等细胞因子及增加吞噬细胞杀伤能力来提高机体免疫能力,同时也是肿瘤细胞的重要营养底物,在肿 瘤代谢示、增殖和转移中发挥作用。有研究表示,机体在应激状态下增加谷氨酰胺的摄入会促进谷胱甘肽(GSH)的合成,而GSH会增加细胞抗氧化能力及维持抗氧化系统,间接参与机体免疫保护。大量临床研究也证明,谷氨酰胺可降低肿瘤患者术后并发症发生率。一项荟萃分析发现,在恶性消化道和头颈部肿瘤术后患者中,与标准营养疗法相比,加入精氨酸和谷氨酰胺的免疫营养组减少了术后总并发症(RR=0.78 , 95%CI=0.66～0.93)和感染并发症(RR=0.71,95%CI=0.61～0.82)。另有研究发现谷氨酰胺免疫营养制剂对肿瘤患者放疗后的口腔黏膜炎具有预防、缓解的作用,并降低严重口腔黏膜炎发生率。但Tsujim-oto T等提出了不同观点,左旋谷氨酰胺不会影响接受放化疗的局部晚期头颈部肿瘤患者的生存率,同时一项交叉双盲RCT发现,提前补充谷氨酰胺可能会降低缺氧状态下单核细胞释放TNF等细胞因子的能力。彭洁等指出,补充谷氨酰胺前应进行营养评估,补充过量谷氨酰胺可能会引起高氨基酸血症,加速肿瘤患者病情恶化。因此,谷氨酰胺的使用时机及用量可能与免疫支持的效果密切相关,对谷氨酰胺多方面功能的认识和应用仍需大量的高质量研究进行探索。 精氨酸是常用的蛋白质类免疫营养素,与谷氨酰胺类似,在恶性肿瘤生长中起着双重作用。精氨酸抗肿瘤的机制可能与肿瘤细胞的多胺合成减少,并加速T细胞的增殖有关 ,而促进一氧化氮(NO)合成进而调控恶性肿瘤细胞凋亡是精氨酸实现抗恶性肿瘤及提高患者预后的又一机制,其作为多功能信使分子NO的前体,可通过一氧化氮合成酶的酶促转化形成NO,进而激活p53基因,促使细胞周期蛋白抑制剂p21表达,抑制细胞周期依赖性蛋白激酶的活性,引起肿 瘤细胞凋亡。许多临床研究也证实了精氨酸具有抗恶性肿瘤治疗作用。Okamoto Y等发现,胃癌根治全切术后患者进行早期富含精氨酸的肠内营养可改善术后负氮平衡。Angka L等的RCT表明,围手术期加用富含精氨酸的免疫营养制剂可改善结直肠癌术后患者NK细胞的细胞毒性。谷氨酰胺与精氨酸联合运用能够更有效地促进T淋巴 细胞的增殖与分化,通过调节辅助性T细胞和抑制性T细胞的比例,从而达到维护和恢复患者细胞免疫功能的目的,为手术后患者的快速康复提供有利条件。国内学者对消化道肿瘤术后患者的两项RCT表明,谷氨酰胺与精氨酸联合运用相较于常规营养治疗对胃肠功能恢复更有益,且对抑制应激状态,降低肺部感染率均有更好效果。可见,精氨酸能改善机体代谢状况,增强恶性肿瘤宿主免疫功能,与谷氨酰胺联用的协同互补作用值得临床进一步探索和推广。 ω-3 PUFAs是一种人体的必需氨基酸,包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。DHA和EPA参与构成细胞膜磷脂,可改变肿瘤细胞膜的构成,增加其流动性,并可介导一系列抗肿瘤作用,如促凋亡、抗侵袭、抗转移和影响肿瘤血管生成,因此ω-3 PU- FAs对恶性肿瘤治疗具有潜在的辅助作用。此外,ω-3 PUFAs还可通过调节类花生酸的合成,影响各种炎性介质的产生和释放,增强巨噬细胞的吞 噬作用和白细胞活性。Yang J等针对胃癌胃切除术后患者预后的研究显示ω-3 PUFAs组的免疫参数(淋巴细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞计数及CD4+/CD8+T)较对照组显著升高,炎症指标(C反应蛋白、IL-6、TNF-α)与对照组相比较低,ω-3 PUFAs有助于免疫功能、炎症反应的恢复。另一研究也得到类似的结论,ω-3 PUFAs可能对接受放化疗的肺癌患者的炎症反应有一定的调节作用。 近年来对于ω-3 PUFAs抗恶性肿瘤的靶向分子及信号通路机制的研究逐步深入,沈丹丹等的体外研究发现,ω-3 PUFAs通过调节半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)活性及在B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)基因家族促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之间建立平衡,从而有效地发挥了抑制食管癌细胞生长及诱导食管癌细胞凋亡的功能。另一研究表明,G蛋白偶联受体120(GPR120)通过介入并调控一系列信号转导通路,在肿瘤细胞的增殖、凋亡及侵袭转移等关键生物过程中发挥重要作用,而ω-3 PUFAs作为配体,与其作用紧密。ω-3 PUFAs对逆转恶性肿瘤耐药作用也有进展,过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)可干预并调整与化疗耐药相关的多种信号通路机制,增强化疗敏感性。2022年的一项荟萃分析发现,ω-3 PUFAs可显著上 调PPAR-γ表达,并下调TNF-α和IL-1表达,进而达到改善肿瘤耐药、抗肿瘤和抗炎目的。未来研究继续聚焦ω-3 PUFAs相关分子靶点和信号通路,可能会为探索恶性肿瘤在早期诊断、侵袭程度 判断及预后评估等方面的潜在应用及进一步完善和优化治疗策略提供新思路。 水溶性维生素包括维生素C和B族维生素(维生素B1、B2、B3、B6、B9、B12等)。维生素C的抗恶性肿瘤机制包括清除氧自由基,增加过氧化氢产生来杀伤肿瘤细胞,促进NK细胞增殖分化,增强T细胞毒性和细胞因子释放功能,促使低氧诱导因子-1(HIF-1)羟化而降解。此外,维生素C作为表观遗传调节剂能够提升具有去甲基功能酶的活性,增强DNA去甲基化,使肿瘤抑癌基因表达增加。有研究发现,大剂量维生素C静脉注射至血浆维生素C水平达到350mg/L,单独或联合化疗药物(紫杉醇、顺铂、卡铂)可选择性杀死肿瘤干细胞。但一项系统评价发现,包括6项口服维生素C(6.3g/d),16项静脉注射维生素C(0.5～42.9g/d)及12项口服联合静脉注射维生素 C(口服1～30g/d,静脉注射3～100g/d)防治恶性肿瘤的研究,并没有高质量的证据证明维生素C可增强化疗药物疗效、延长生存期及降低肿瘤恶性程度。出现不同的结果,可能与维生素C的剂量、给药方式不同有关,其对恶性肿瘤的疗效有待大样本RCT进一步研究。维生素B对机体的生理代谢十分重要,叶酸(维生素B9)与维生素B12作为重要的甲基供体,严重不足可能会导致甲基化异常从而诱发恶性肿瘤。然而,叶酸与维生素B12同样是恶性肿瘤细胞代谢所需的营养物质,当有大量肿瘤细胞存在时,补充叶酸与维生素B12可能会加速恶性肿瘤细胞增殖。同型半胱氨酸的代谢与维生素B12密切相关,而机体高同型半胱氨酸状态与恶性肿瘤发生有关,同时维生素B12又可促进叶酸利用。因此,在补充叶酸与维生素B12时既要注意二者剂量之间的平衡,也要注意补充的时机,否则可能增加恶性肿瘤的发生概率。 脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。维生素A具有抗炎特性,对维持免疫功能具有重要作用。有研究表明,维生素A、维生素C、维生素E、硒和锌作为抗氧化剂,可增强人体的抗氧化屏障。此外,维生素A的代谢产物维A酸,也可发挥抗肿瘤作用。维生素D经过体内的代谢,最终在肾脏转化为1,25-(OH)2D3，主要通过各类免疫细胞上的维生素D受体(VDR)调控肿瘤发生、发展。研究发现,部分Mi RNAs可调节VDR的转录后过程,并降低VDR的蛋白质水平,VDR的转录活性可通过信号转导与转录激活因子特异性抑制蛋白(PIAS)对CYP3A4和CYP24A1靶基因进行负向调节。因此,抑制负调控VDR的因素可为维生素D抗癌提供思路。2019年的一项荟萃分析表明,较高的1,25-(OH)2D3浓度与恶性肿瘤死亡风险呈负相关(RR=0.81, 95%CI=0.71～0.93,P=0.012),剂量反应分析表明,1,25-(OH)2D3浓度每增加20 mmol/L,恶性肿瘤发病风险降低7%(RR=0.93,95%CI=0.91～0.96),恶性肿瘤死亡风险降低2%(RR=0.98, 95%CI=0.97～0.99)。但2022年一项纳入26项RCT的荟萃分析提出了不同观点,补充维生素D显著降低恶性肿瘤总死亡率(RR=0.88, 95%CI=0.80～0.96;I2=0),但并不能降低总发病率,甚至有研究指出摄入大量维生素D会增加皮肤癌的发病率。维生素D预防和治疗恶性肿瘤作用的争议可能与肿瘤类型不同有关,针对皮肤癌研究得到的结果存在争议,晒伤是否为混杂因素尚不清楚,还需更高质量的循证医学证据。维生素E也具有抗氧化和增强免疫功能的作用,维生素A还参与维生素D的信号转导。因此,联用几类脂溶性维生素可能会使抗肿瘤疗效倍增,但肿瘤类型、维生素应用的剂量及疗程等仍需临床实践探索。 硒是人体必需的微量元素,可通过抑制蛋白激酶C的活性抑制恶性肿瘤增殖,上调Bcl-2表达、下调Bax表达诱导细胞凋亡,促进T细胞增殖及细胞因子释放发挥抗肿瘤作用。此外,硒还具有抗氧化,参与谷胱甘肽过氧化物酶等多种抗氧化酶的合成及抗炎的功能。一项纳入37项前瞻性研究的荟萃分析显示,硒按建议量(55μg/d)摄入可降低患恶性肿瘤的风险(RR=0.94,95%CI=0.90～0.98)。然而,Sharma AK等发现,硒代甲硫氨酸补充剂与维生素E在正常人群中使用时,二者单独或联合均不能降低前列腺癌发病率,且单独使用硒代甲硫氨酸补充剂会增加2 型糖尿病风险。Rayman MP等指出,补充硒对硒摄入不足的人群有益处,对摄入充 足的人群可能会增加肿瘤的患病率和2型糖尿病风险。因此,在临床实践中采用硒作为免疫营养素进行肿瘤预防和治疗时,应注意基础血硒水平和补充剂量,注重个体化因素可能会发挥硒抗肿瘤的更大效能。 益生菌和益生素元组成的合生元是一类重要免疫营养制剂,具有调节肠道微生态的作用。益生元与益生菌的区别在于,益生元是可直达肠道并选择性刺激有益菌生长的食物,而非活体益生菌,二者均可维持肠道稳态。肠道细菌移位易造成菌群失调,进而促进恶性肿瘤的进展,同时恶性肿瘤也加剧肠道微生态失调,主要表现为益生菌(嗜酸乳杆菌和长双歧杆菌)比例下降。国内两项益生菌与药物联用治疗消化道恶性肿瘤的研究显示,联用益生菌的试验组,可降低C反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6及白细胞水平,升高胃泌素、胃动素水平,感染性并发症发生率明显低于对照组。同时国外的一项RCT发现,与安慰剂对照组相比,试验组可显著降低腹泻的发生率,还可增加短链脂肪酸(SCFAs)的产生,而SCFAs作为免疫刺激剂可通过G蛋白偶联受体(GPR)41和GPR43激活T细胞。另有研究表明,补充益生菌组降低了结直肠癌术后肠梗阻(OR=0.13,95% CI=0.02～0.78)、腹泻(OR=0.32,95%CI=0.15～0.69)、败血症(OR=0.41,95%CI=0.22～0.80)、肺炎(OR=0.39, 95%CI=0.19～0.83)和手术部位感染(OR=0.53,95%CI=0.36～0.78)的发生率。因此,恶性肿瘤患者,尤其是消化道恶性肿瘤患者补充合生元可提高免疫功能、降低炎性标志物水平和各类并发症发生率,还可以促进胃肠动力恢复及肠道物理和生物屏障建立,但益生菌和益生元对非消化道类恶性肿瘤患者的确切疗效还需更多临床试验证明。 人参皂苷为人参的主要活性物质,具有抗炎、保护心肌、提高免疫功能及抑制恶性肿瘤的作用。其中抑制恶性肿瘤的机制可能与其抑制恶性肿瘤增殖、转移有关,此外,还可通过下调凋亡基因Bcl-2的表达,并上调caspase-3的表达来促进恶性肿瘤细胞的凋亡。一项纳入12项RCT,包含1008例非小细胞肺癌患者的荟萃分析发现,与单独使用一线化 疗药物组相比,人参皂苷Rg3联合一线化疗药物可增加CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞计数和CD4+T/CD8+水平,增强NK细胞的活性(MD=2.11;95%CI=0.58～3.63;P=0.007)。大量动物实验也有新进展,Chen YJ等利用小鼠模型发现,人参皂苷Rg3联合青蒿琥酯可诱导索拉非尼耐药的肝癌细胞凋亡并抑制索拉非尼耐药的肝癌细胞增殖。Yun UJ等指出,人参皂苷Rp1(5μmol/L)与放线菌素D(30nmol/L)协同使用可降低小鼠结肠癌细胞的耐药性。Deng Z等发现,对小鼠连续使用联用姜黄素(200mg/kg)与人参皂苷(520mg/kg)21d,显著降低程序性死亡配体-1(PD-L1)蛋白表达(P<0.0001),还抑制了与肿瘤血管生成相关的NF-κB-MMP9信号通路 (P<0.001)。可见,人参皂苷与化疗药物联合使用在动物模型中展现出了降低恶性肿瘤耐药性及提高化疗药物敏感性的优势,但是还需大量临床试验评估联合疗法的疗效。此外,由于人参皂苷的特殊结构,其水溶性和稳定性均较差,加之半衰期短,因 此使用效能较低,未来可利用制剂学手段,如纳米给药系统在克服自身缺陷的同时最大限度发挥抗恶性肿瘤的作用。 尽管上述多种免疫营养素已在基础研究和临床研究中显示出抗恶性肿瘤价值,包括预防恶性肿瘤发生、降低恶性肿瘤对部分化疗药物的耐药性、减轻恶性肿瘤术后各类并发症、缩短住院时间及加 速免疫功能和营养状况的恢复等,见表2。但目前对其疗效依然存在争议,需要大样本量、设计严密的高质量研究加以验证。同时也需要更多研究揭示各类免疫营养素抗恶性肿瘤的具体机制。未来研究需关注不同免疫营养素的最适使用时机、恶性肿瘤类型、补充方式、剂量、治疗时间及联用化疗药物类型等影响疗效的关键问题,对恶性肿瘤复发率 的影响也应作为重点问题。此外,在临床实践中要重视免疫营养素的个体化应用和联合使用,以期改善患者的临床结局与预后,并为免疫营养素抗恶性肿瘤研究提供更多有价值的循证医学证据。![]()
