文章来源：童 宁,许红霞.果糖摄入与肿瘤:我们知道些什么?[J/CD]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2024, 11(3): 283-289.
专家简介
许红霞，陆军军医大学大坪医院临床营养科主任、教授、主任医师，医学博士、博士生导师， 美国伯明翰阿拉巴马大学药理毒理系博士后，国家卫生健康委医院管理研究所临床营养试点示范项目专家工作组组长，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主任委员，中华医学会肠外肠内营养学分会常务委员，中国营养保健食品协会特殊医学用途配方食品应用委员会主任委员，中国肿瘤营养数据库（INSCOC研究）工作组组长，重庆市卫生健康委智慧临床营养与转化重点实验室主任。《肿瘤代谢与营养电子杂志》副主编，Journal of Nutritional Oncology 执行主编，获第二届国之名医“青年新锐”奖，带领团队获中国营养学会“中国临床营养科综合影响力十佳奖”。
摘要: 果糖是一种常见的单糖,目前主要以高果糖玉米糖浆的形式被大量使用。近年来,高果糖玉米糖浆的大量使用与肥胖、糖尿病、高脂血症等慢性代谢性疾病发病率升高相关,这也为肿瘤提供了有利于生长的代谢微环境。人群流行病学研究及动物实验发现果糖摄入与肿瘤的发生发展密切相关。本文旨在分析果糖在肿瘤细胞中的代谢途径及其特点,梳理果糖与肿瘤发展的实验证据,从而科学指导健康人群及肿瘤患者的饮食,同时也为肿瘤的预防和治疗提供参考。
果糖作为一种天然糖,存在于许多水果和蔬菜中,通常与葡萄糖结合形成双糖蔗糖,是人类饮食中不可或缺的一部分,但果糖对健康可能存在负面作用,并逐渐引起人们重视。人们摄入的果糖可分为游离果糖也称天然果糖,以及结合果糖也称加工果糖。大部分人群摄入的果糖主要来自无酒精的饮料(软饮料和果味饮料或果汁),其中谷类加工食品(如烘焙食品、传统糕点等)、水果以及水果类产品(如果脯)是天然果糖的来源。近年来,由于我国受西方饮食文化的影响,富含高果糖玉米糖浆的软饮料和加工食品的消费量大幅提升,果糖的摄入量也随之增加。青少年群体是膳食果糖摄入的主要群体,调查发现其日均摄取果糖当量超过40g。流行病学调查发现,高果糖玉米糖浆的大量使用与肥胖、血脂异常、糖尿病、痛风等慢性代谢性疾病相关。动物实验表明高果糖饮食会使得大鼠等动物表现出较为明显的代谢综合征,流行病学调查显示高果糖摄入与代谢综合征的发生相关。
果糖引起的代谢异常与肿瘤的发生存在着一定的关联,有动物实验证实果糖可以通过影响肿瘤细胞内的蛋白质合成,使得细胞更具侵袭性,进而促进小鼠肠道肿瘤的发生与发展。本文旨在分析果糖在肿瘤细胞中的代谢途径及其特点,梳理果糖与肿瘤发生发展的实验证据,从而科学指导健康人群及肿瘤患者的饮食,为肿瘤的预防和治疗提供参考。
1 果糖在体内的代谢
果糖在体内的代谢场所与葡萄糖不同,葡萄糖可以在体内各种类型的细胞进行代谢,而果糖主要在肝脏进行代谢。果糖通过膳食途径进入消化道,主要通过小肠上皮细胞的葡萄糖转运蛋白体5（GLUT5）和葡萄糖转运蛋白体2（GLUT2）进入血液中。GLUT5尽管被命名为葡萄糖转运蛋白体,但实际是果糖的特异转运载体,而GLUT2可以转运果糖、葡萄糖和半乳糖。GLUT5将果糖摄取入血后,主要在肝脏代谢,转变为葡萄糖或脂肪,并代谢产能。肾脏、肌肉和脂肪等其他组织中存在转运蛋白GLUT5,但具体代谢还有待进一步的研究。
果糖在肝脏中代谢主要有两个途径。一个途径是氧化过程:部分果糖进入糖酵解进行氧化进一步转化为糖原或乳酸,而肝细胞将果糖转化为乳酸的速率,是葡萄糖的2倍。另一个途径是转化为甘油三酯。果糖在细胞中的代谢过程与葡萄糖有所不同,其代谢无需经过葡萄糖糖酵解限速酶的作用,在果糖激酶的作用下被磷酸化,迅速转变为果 糖-1-磷酸,随后果糖-1-磷酸在醛缩酶的作用下分解为甘油醛和磷酸二羟丙酮,两者可进一步被磷酸化转变为甘油-3-磷酸和甘油醛-3-磷酸,从而为磷脂和甘油三酯的合成提供物质基础(图1),这也是过多果糖摄入导致脂肪肝的原因。而且,果糖代谢的中间产物可以进入非氧化磷酸戊糖途径进行代谢,从而获得核糖合成所需的5-磷酸核糖,为蛋白合成提供模板。
果糖的代谢通路绕过了糖酵解的两个主要关键酶,即己糖激酶和磷酸果糖激酶,果糖通过糖酵解使得大量的碳源以丙酮酸的形式进入三羧酸循环,而果糖代谢迅速产生的大量腺苷三磷酸（ATP）抑制了线粒体的氧化呼吸链,使得更多的丙酮酸以及代谢中间产物参与脂质合成,同时这些代谢中间产物可以转化生成大量的非必需氨基酸,为合成蛋白质提供物质基础。
果糖激酶、醛缩酶和丙糖激酶是果糖代谢过程中3种主要的酶,其功能缺失或酶的遗传基因突变会使得果糖代谢出现异常,进而引发疾病,同时也是肿瘤发生发展的危险因素。
2 果糖在肿瘤细胞内的代谢途径
果糖的一些代谢途径与葡萄糖降解途径重叠,在细胞生长和存活中发挥核心作用。因此,果糖可以像葡萄糖一样影响肿瘤细胞的生长、增殖和存活。果糖转运体GLUT5与肿瘤的发生、发展也有着密切的联系,在肺腺癌患者中,不良预后与GLUT5的上调有关,试验证明GLUT5的缺失减弱了肿瘤细胞的增殖和侵袭,增加了细胞凋亡。GLUT5过表达增强了肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和肿瘤发生。GLUT5在胶质母细胞瘤、结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等多种肿瘤中均有过表达。根据目前的研究,果糖主要通过以下3个途径影响肿瘤细胞的代谢。
2.1多元醇途径
多元醇途径描述了将葡萄糖转化为果糖的两步过程。葡萄糖通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）还原为山梨醇,然后山梨醇被氧化为果糖。在高血糖状态下,山梨醇合成增加,从而消耗大部分NADPH,导致氧化应激增加。大多数实体瘤的氧供应不足,导致缺氧和酸性环境。在这种情况下,多元醇途径的活性可以为肿瘤细胞提供从葡萄糖中产生果糖的手段,绕过磷酸果糖激酶并提高糖酵解速率。然而,潜在的分子机制仍不清楚,除了绕过磷酸果糖激酶调节进入糖酵解生成ATP之外,内源性产生的果糖还可以进入其他几个对肿瘤细胞生理至关重要的途径,如己糖胺途径、戊糖磷酸途径或脂质新生途径。
醛酮还原酶家族1成员B(AKR1B1)是编码醛酮还原酶超家族的一个成员,该成员参与多元醇途径的催化(图1)。一项研究发现在肺癌患者和上皮间质转化(EMT)驱动的结肠癌小鼠模型中显示了AKR1B1表达与EMT之间的相关性。在体外实验中,间充质样肿瘤细胞中AKR1B1水平升高,而AKR1B1敲除后EMT得到一定程度的恢复。其他研究也发现AKR1B1在乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和直肠癌中过表达。在结直肠癌细胞中,AKR1B1影响细胞增殖和细胞周期进程。此外,AKR1B1增强细胞活力和核因子κB(NF -κB)活性,导致结直肠癌患者预后不良。
2.2戊糖磷酸途径
研究表明戊糖磷酸途径(PPP)对于肿瘤细胞维持高增殖率至关重 要,果糖代谢在其中起着重要作用(图2)。一般来说,PPP有两个重要的细胞功能:一是为大分子合成提供代谢前体,二是为合成代谢和氧化还原稳态提供NADPH。肿瘤细胞中大多数用于从头合成核苷酸的戊糖磷酸来源于PPP,有研究表明果糖在胰腺癌细胞中优先通过 PPP的非氧化分支代谢,果糖碳骨架可以通过转酮酶(TKT)的催化,以甘油醛-3-磷酸或果糖-6-磷酸的形式进入非氧化分支。在果糖处理的 细胞中,转酮酶蛋白的表达比葡萄糖处理的细胞增加了200%。根据这一观察,研究发现13 C标记的果糖通过TKT代谢合成核酸的速率比葡萄糖高250%。TKT上调从而加速PPP的非氧化分支代谢,是肿瘤细胞的一个普遍特征。值得强调的是非氧化分支对肿瘤细胞的重要性,研究表明葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏并不会降低患癌的风险,这表明NADPH的需求通过其他途径(例如PPP的非氧化分支)足以维持核苷酸合成。以上研究结果表明肿瘤细胞利用葡萄糖通过多元醇途径产生内源性果糖,然后利用果糖为非氧化PPP提供碳源,用于核酸合成。
2.3脂质新生途径
增殖的肿瘤细胞还需要持续供应脂肪酸,以形成更复杂的脂质。肿瘤细胞既可以增加脂质摄取,也可以增加代谢通量进入脂质新生途径(DNL)。一般来说,DNL是指从多余的碳水化合物合成脂肪酸的代谢途径,这些碳水化合物随后被纳入甘油三酯进行能量储存和随后的氧化。在人类中,DNL主要发生在肝脏和脂肪组织中,由胞质酶乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FASN)介导(图3)。在许多肿瘤类型中,FASN是过表达的,因此这些细胞中的大多数脂肪酸被认为来源于DNL。同时研究发现较高的饮食摄入果糖会导致非酒精性脂肪性肝病的发病率增加,这就表明高果糖摄入可能是促进DNL的因素之一。在过去的几年里,实验验证了果糖摄入会增加DNL和DNL酶ACC、FASN和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)的表达水平。在果糖喂养的大鼠中,与对照组相比,FASN和SCD1的表达水平显著升高。最近有研究发现,即使在中等剂量下,果糖也能诱导脂肪酸合成,并能促进小鼠的肿瘤发生。这表明果糖不仅为脂肪酸的形成提供碳元素,而且在DNL中具有信号转导功能。然而,果糖对DNL酶表达的作用机制尚不清楚。这些发现表明,在肿瘤细胞中,果糖可以作为脂肪酸和甘油三酯合成的碳前体,在DNL及其基因表达的功能调控中发挥重要作用。
与葡萄糖相比,果糖与肿瘤细胞代谢的关系一直被忽视。然而,果糖可以在糖酵解过程中产生ATP,为核苷酸和脂质合成提供碳源,并可以为肿瘤细胞增殖提供信号提示。
3 果糖与肿瘤关系的流行病学调查
关于果糖与肿瘤关系的研究,近年来开展的流行病学调查在不同研究人群及不同肿瘤中得到的研究结果不尽相同。美国国家癌症研究所发起的NIH-AARP饮食与健康研究(NIH-AARP Diet and Health Study)对435 674例年龄在50~71岁之间的男性和女性进行了平均7.2年的随访并评估肿瘤风险,观察到高果糖摄入对男性口腔癌、肺癌和女性卵巢癌具有保护作用,但高果糖摄入会使得这部分人群罹患胸膜癌和小肠癌的风险增加,在女性中还会增加膀胱癌和白血病的发病风险。但是糖摄入量与女性绝经后乳腺癌或结直肠癌的风险无关,这两种肿瘤通常被认为是与肥胖和胰岛素代谢反应有关的肿瘤。一项对23 870名50~65岁的丹麦妇女中的研究数据显示,果糖或任何其他碳水化合物与绝经后乳腺癌风险之间也缺乏类似的联系。然而在一项针对墨西哥妇女的病例对照研究中,较高的碳水化合物摄入量使得患乳腺癌的风险增加,而在碳水化合物中,蔗糖和果糖与乳腺癌风险的相关性最强。
果糖的吸收代谢主要场所在消化系统,所以目前多项流行病学研究对果糖和消化系统肿瘤的关系进行了分析。在结肠癌中,高果糖摄入会显著降低体质指数≥25kg/㎡的结肠癌患者的无病生存率,而且果糖的摄入量与结肠癌患者的无复发生存时间密切相关,明确了果糖的摄入可以促进Ⅲ期结肠癌的复发。同样是来自NIH-AARP饮食与健康研究发现果糖和葡萄糖的摄入与胰腺癌的发生风险增加相关。一项包括了1 156 512名参与者的荟萃分析的结果也证实了果糖摄入量显著增加了患胰腺癌的风险,同时还发现增加25g/d的果糖摄入量,胰腺癌风险呈线性上升。在对肝癌的研究目前虽无直接的流行病学证据证明果糖和肝癌发生的关系,但是多项实验研究和临床调查结果证实,果糖可以促进非酒精性脂肪肝的发生,而这种脂肪肝可以直接导致肝硬化和肝癌的发生。上述研究结果提示,果糖的摄入可以促进多种肿瘤的发生。
4 果糖与肿瘤关系的基础实验研究
果糖可以像葡萄糖一样影响肿瘤细胞的生长、增殖和存活,果糖通过糖酵解产生ATP,为核苷酸合成及脂质合成提供碳源,并可以为肿瘤细胞增殖提供信号转导。其中,果糖转运体GLUT5是果糖与肿瘤关系的研究热点之一。有研究显示,在骨髓瘤细胞系SC-O1MFP中过表达 GLUT5,果糖培养的细胞蛋白生成总量是葡萄糖的2倍。目前已有研究证实大部分肿瘤细胞高表达GLUT5,为肿瘤细胞利用果糖提供了重要的生理基础。胶质瘤细胞高表达GLUT5,并且可以利用果糖。对肺癌的研究发现,果糖特异转运蛋白GLUT5在肺癌肝转移灶中的表达水平高于原位的肺癌组织,提示果糖在肺癌转移过程中发挥重要作用。对肝癌的研究发现,果糖代谢通路中的多个调节因子,如果糖转运蛋白GLUT5和果糖代谢酶己酮糖磷酸激酶在肝细胞癌肿瘤内皮细胞中表达上调,膳食中摄入的果糖增强了肿瘤血管生成、肿瘤生长和转移。过量果糖刺激DNL和肝脏脂肪沉积,从而引起非酒精性脂肪性肝病、脂肪性肝炎,甚至肝癌。快速增殖的白血病祖细胞消耗大量的葡萄糖,可能导致骨髓中葡萄糖不足。对白血病的研究发现急性髓性白血病细胞倾向于通过上调GLUT5来利用果糖,以补偿葡萄糖缺乏。果糖摄取的药理学阻断改善了白血病表型,增强了抗白血病剂盐酸阿糖胞苷(Ara-C)的细胞毒性。此外,果糖代谢的中间产物也能够影响肿瘤进展。一项研究发现高果糖饮食导致小鼠肠道绒毛变长,扩大了肠道表面积,促进了肠道对脂质的吸收,诱发肥胖。而果糖转化而成的果糖-1-磷酸能够帮助肿瘤细胞适应缺氧的环境,进而促进肿瘤的进展。
果糖的摄入除了为肿瘤细胞的增殖提供物质基础之外,还具有改变信号转导的功能。高果糖饮食可以降低肝脏等器官的胰岛素受体的表达,从而导致血液胰岛素水平升高和胰岛素抵抗,为肿瘤提供有利于生长的代谢微环境。研究发现,与喂食标准饲料的大鼠相比,喂食高果糖饲料的大鼠其骨骼肌和肝脏中胰岛素受体表达水平显著降低,高果糖饮食同时可以抑制胰岛素信号的转导。另外,高果糖饲饮食可以上调机体内果糖-6-磷酸氨基转移酶,该酶是合成己糖胺的关键酶,其可以诱导肝脏产生脂肪酸,进而导致骨骼肌胰岛素抵抗和高胰岛素血症。一项关于胰腺的研究发现果糖代谢不仅为肿瘤细胞提供物质基础,还赋予细胞代谢可塑性,使其更适应肿瘤微环境。机制上,果糖激活AMPK-mTORC1信号通路抑制缺糖诱导的自噬性细胞死亡。
然而目前也有实验提供了膳食果糖抗肿瘤的证据。研究发现,果糖能够诱导脂肪细胞产生更多瘦素,增加了血清和肿瘤微环境中瘦素的水平,而瘦素又能进一步刺激CD8+T细胞,释放γ干扰素(IFN -γ)攻击肿瘤,这是抗肿瘤免疫得到增强的关键。
5 结语
目前,果糖代谢与肿瘤的关系已成为研究的热点。绝大多数研究认为果糖会对机体产生不利影响,可诱发多种肿瘤发生和恶性转化,但也有研究认为果糖有抗癌的功效。但目前对于果糖与肿瘤关系的研究多集中在动物实验,临床试验和大规模的人群研究有待进一步地开展,从而明确果糖代谢与肿瘤的关系。因此,在有进一步证据之前,应该避免犯下过度简化的错误,认为等量的果糖比葡萄糖或其他种类的糖更有害。但是仍需倡导绿色健康饮食,特别是对肿瘤患者,低果糖饮食是十分必要的。
