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https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=WNLjQhMUSxIfx7K5bU7ApY_srG-uqkxbAw_tYLFCKsoZY_h23fzQH9jmNGB_4GKXxaUNX5kaESbCWs2nz-lUv7s0VRFGWLZlX39nEoIWNZ0mTD5jfXalNO9c5mL-TXJw4LC-LtiBhAa0SsreZHmgBqhRzGOcmayI0TSRjgN34kfPHiB4j-4fBf8_zg8wV-INoqHTszPz8F2gT2vUiBZ3-xqvZ-fBGzl0tLj4QmadsU1EiAdhQlOy03nuOiRzysjO&uniplatform=NZKPT&language=CHS
专家介绍
摘要:ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)是人类重要的结构营养素和功能营养素,大量基础实验与人群研究已阐明其降脂、抗炎、防治心脑血管疾病、改善肿瘤微环境等作用。然而,随着ω-3 PUFAs人群干预试验的逐渐增多,部分研究并未发现该类显著效应。这种结果的不一致性阻碍了ω-3 PUFAs在更多医学指南中的应用,也限制了ω-3 PUFAs在临床诊疗和慢病管理中的推广。ω-6 PUFAs是另一类重要的多不饱和脂肪酸,但随着膳食结构的变迁,全球普遍存在ω-6 PUFAs摄入超标和ω-3 PUFAs摄入不足,进而导致体内ω-6与ω-3比例显著上升的问题。ω-6 PUFAs在体内与ω-3 PUFAs存在细胞膜结构占位竞争及代谢竞争的关系,高ω-6/ω-3比例可能会阻碍ω-3 PUFAs发挥其健康效应,并与众多慢病的发生、发展密切相关。本综述通过分析 ω-3和ω-6 PUFAs在体内的交互作用及ω-6/ω-3比例对ω-3 PUFAs 的影响,提出体内ω-6/ω-3比例是影响ω-3 PUFAs效应发挥的重要因素。同时,本文指出以往部分ω-3 PUFAs研究忽视了ω-6/ω-3比例这一重要指标,在研究终点时仍未恢复平衡的ω-6/ω-3比例可能是导致研究结果不一致的关键原因,提示尽快规范ω-3 PUFAs研究标准、将ω-6/ω-3比例纳入质控监测指标将有助于客观揭示ω-3 PUFAs的健康效应,并最终推动ω-3 PUFAs在慢病管理中的标准化应用。
自20世纪70年代居住在格陵兰岛的因纽特人低心血管疾病发病风险的秘密被发现起,ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)逐渐成为最被大众熟知的营养素之一。ω - 3 PUFAs主要包括植物种子、木本坚果来源的α-亚麻酸(ALA),以及深海鱼类、海藻来源的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。作为已持续半个世纪之久的研究热点,大量细胞实验、动物实验及人群研究均已证明ω-3 PUFAs在心脑血管健康、内分泌调控、代谢平衡、肿瘤免疫、生长发育、肠道微生态调节等领域具有确切的维护、改善作用。与此同时, 也有部分研究并未发现ω-3 PUFAs具有显著的功效,从而引发了对ω-3 PUFAs 健康价值的疑问。本文将对ω-3 PUFAs的健康功效,以往观察结果不一致的原因进行阐述和分析,并提出推动ω-3 PUFAs研究及应用规范化的建议措施。
1 ω-3 多不饱和脂肪酸的健康效应
ω-3 PUFAs在维持、促进人类健康中发挥着关键的作用。作为结构营养素,ω-3 PUFAs存在于细胞膜磷脂双分子层中,与细胞膜脂筏的大小及稳定性、细胞膜流动性及渗透性密切相关。同时,ω-3 PUFAs被证明可以影响单离子通道钠、钾、钙门及质子通道的兴奋性。从炎症反应及代谢调控的角度,ω-3 PUFAs及其下游衍生物被证明具有明确的抗炎益处,可通过环氧合酶(COX)、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450(CYP450)进一步将其代谢为抗炎介质(图1)。例如,被CYP450途径催化产生的大麻素环氧化物可以与存在于免疫系统的Ⅱ型大麻素受体结合,参与消炎作用。在炎症渗出液中发现的特异性促炎症消退介质中的消退素(Rv)、保护素及噬消素也是ω-3 PUFAs的衍生物,被证明在纳克水平就可起到炎症自限的生物学作用。此外,ω-3 PUFAs在代谢中起重要调控作用。作为能量相关基因过氧化物酶体增殖物激活受体γ和解偶联蛋白2的配体,ω-3 PUFAs可影响静息代谢、激素表达等。基于上述重要的生理功能,ω-3 PUFAs被证明对多种慢性疾病的发生发展具有预防和改善作用。
1.1肿瘤
大量研究表明ω-3 PUFAs不仅可以降低前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌和胃癌等肿瘤的发生风险,并且还能够提高放化疗效果、减轻不良反应、改善患者整体预后。
ω-3 PUFAs及其代谢产物通过抑制核转录因子,阻断促炎介质肿瘤坏死因子-α产生,降低系统性慢性低度炎症。此外,恶性肿瘤的快速生长与转移需要充足的血液、氧气和营养供应,因此新生血管生成至关重要。ω-3 PUFAs及其代谢产物可对促进和维持血管生成的分子表达起下调作用,如血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、基质金属蛋白酶等的表达,从而抑制肿瘤细胞的转移。另外,ω-3 PUFAs通过其抗炎作用,降低局部及系统性炎症,下调肿瘤炎性微环境的产生,抑制肿瘤的复发及转移。同时,ω-3 PUFAs作为细胞膜的结构营养素其掺入可以增加细胞膜的流动性,增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性,从而提高治疗效果并降低副作用。
1.2心血管疾病
ω-3 PUFAs的心血管益处主要由其降低血脂(尤其是甘油三酯)、稳定心脏节律、保护血管内皮细胞及其代谢产物的抗炎效应发挥。EPA 下游衍生物RvE被报道可以促进炎症细胞的清除并抑制细胞因子的产生。给予再灌注损伤动物RvE1可以减小梗死面积,RvD1可诱导左心室中的抗炎M2巨噬细胞转化, 以防止心肌纤维化。除了抗炎作用外,ω-3 PUFAs的肌膜离子通道抑制作用可以减少心律失常、稳定电活动并延长心肌细胞的相对不应期。ω-3 PUFAs还通过直接刺激内皮型一氧化氮合酶基因和蛋白表达,从而增加一氧化氮的产生发挥改善内皮功能。
2018年,REDUCE-IT试验对8179例接受他汀类药物治疗的心血管疾病或糖尿病患者给予每天4g高纯度EPA制剂。治疗组的主要终点,包括心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等降低了25%,次要终点主要心血管不良事件降低了26%,全因死亡率的相对风险降低30%,绝对风险降低2.6%。
1.3其他
除肿瘤、心血管疾病外,ω-3 PUFAs在母婴健康、代谢综合征、精神健康、免疫性疾病、神经退行性疾病等领域也已累积了大量的研究证据。然而,也有部分研究并未发现上述提到的健康效应或未发现补充后有显著益处。例如,另一项大型心血管疾病研究ASCEND试验发现,在糖尿病患者中使用1g/d EPA+DHA作为一级预防时,心血管疾病风险没有降低。平均随访7.4年后,15480例患者的严重血管事件发生率没有显著降低。深入探讨此类研究结果发生的原因,对于客观评价ω-3 PUFAs在慢病防治中的应用价值,进而规范ω-3 PUFAs的研究方案及应用方式具有重要意义。
2 ω-3 多不饱和脂肪酸健康效应的发挥受体内ω-6/ω-3比例的直接影响
2.1 ω-6 PUFAs与ω-3 PUFAs存在的占位竞争、代谢竞争与协同平衡关系
ω-6 PUFAs是体内的另一类重要的脂肪酸,主要包括亚油酸(LA) 及花生四烯酸(AA)。ω-6 PUFAs和ω-3 PUFAs可竞争性整合到细胞膜的磷脂双分子层中,从而对细胞膜的稳定性、流动性、通透性带来差异性的改变。研究发现,当体内ω-3 PUFAs不足、膜磷脂中的ω- 3 PUFAs含量过低时,膜受体的活性及亲和力、细胞间信号传递、胞外信号传递都会受到不同程度的降低,从而影响细胞的健康状况及应答状态。
此外,ω-6 PUFAs和ω-3 PUFAs共用同一套代谢酶系,通过竞争性结合特定酶类发挥不同的生物效应(图1)。ALA相继由Δ6、Δ5去饱和酶代谢为EPA和DHA;而LA则被转化为AA,继而在COX、LOX和CYP450的催化下代谢为与ω-3 PUFAs衍生物作用相反的促炎因子,如前列腺素(PG)、白三烯4系(LT4s)等。ω-6和ω-3 PUFAs在体内的竞争与平衡和炎症状态密切相关,进而影响脂代谢平衡、免疫功能、肠道菌群稳态等重要生理状态。当这种平衡被打破、体内ω-6 PUFAs过多时,以肿瘤为例,多余的ω-6 PUFAs会通过其代谢产物,尤其是由COX-2途径催化而成PGE2、PGI2、PGH2、血栓素A2(TXA2) 等引起局部及系统性慢性低度炎症,促进血管生成,同时增加促肿瘤生长因子的表达,产生利于肿瘤生长、转移的微环境(图1)。
2.2膳食结构变迁带来外源摄入及体内水平的ω-6/ω-3比均普遍超标
在漫长的历史进程中,人类作为狩猎者、采集者和种植者,长期以来摄入的动、植物食物ω-6/ω-3比都接近1:1的平衡状态。然而,该比例在近百年来随着饮食习惯、烹饪方式、种植养殖、食品加工、食品供应体系的深刻变化已发生显著改变,膳食ω-6/ω-3比已迅速增加甚至在多数地区已超过15:1。当前膳食结构下,富含ω-6 PUFAs的烹饪油在多数家庭中占据主导地位,购买的畜禽类肉制品在喂饲时选择富含ω-6 PUFAs的玉米、大豆等谷类居多;与之相反的是,ω-3 PUFAs仅存在于深海鱼类、海藻、亚麻籽油、紫苏油等少数食物中,且煎炸炒等不良烹饪方式又造成了ω-3 PUFAs的进一步丢失,导致居民对ω-3 PUFAs的食用频率、有效摄入数量较ω-6 PUFAs明显降低。
随着对ω-6/ω-3比理解的加深,美国、加拿大等国家,以及WHO等机构都对该比例制定了明确的推荐值。中国营养学会发布的《中国居民膳食营养素参考摄入量2023版》指出ω- 6/ω-3比为(4~6):1可维持较好的代谢状态,然而调查显示我国居民的实际摄入比例却显著高于该值。长期膳食ω-6/ω-3比的失衡必然会导致体内ω-6/ω- 3比的失衡。无论是饮食中的高ω-6 /ω-3比,还是失衡饮食导致体内组织器官、血浆及红细胞膜等ω-6/ω-3比的升高,都被认为是导致近年慢性疾病上升的重要因素之一,尤其是与炎症密切相关的疾病,如肿瘤、心血管疾病、过敏性疾病等。Minoura A等发现饮食摄入ω-6/ω-3比为5.8:1的健康成年人10年心血管疾病风险显著高于3.9:1的健康成年人。大量研究也表明肿瘤患者血浆的ω-6/ω-3比显著增加,同时也观察到癌组织中ω-6 PUFAs水平增加和ω-3 PUFAs降低。有专家提出体内理想的ω-6/ω-3比应维持在(1~4):1之间,由于基因多态性、疾病特异性及多因素影响,在不同疾病状态下最理想的比例可能有一定差异。例如, 在心血管疾病中,ω-6/ω-3为4:1时,总死亡率下降70%相关;而在结肠癌中,该比值低至2.5:1时肿瘤细胞增殖显著降低,(2~3):1的比值可抑制类风湿关节炎患者的炎症状态。然而,除临海、有使用深海鱼类习惯的国家外,大部分国家的居民都存在体内ω-6/ω-3比超标的情况。
2.3持续存在的ω-6/ω-3比超标可能是掩盖ω-3 PUFAs干预效应的重要因素
由上可知,膳食摄入及体内组织的ω-6/ω-3比可直接影响ω-3 PUFAs的干预效果。然而,以往在开展ω-3 PUFAs的相关研究时, 该类因素往往被忽略。以ω-3 PUFAs对肿瘤患者的随机对照研究为例,表1对研究是否检测干预前后的PUFAs及是否计算ω-6/ω-3比进行了总结,发现仅有4项研究对干预前后不同形式的ω- 6/ω-3比进行了监测,仅1项研究报道了干预结束时肿瘤患者的ω-6/ω-3比处于平衡状态。虽然无法直接判断其他研究在干预终点时ω-6/ω-3比是否已经降至4:1以下,但结合前文提及的现代饮食下居民膳食来源的ω-6 PUFAs普遍超标而ω-3 PUFAs普遍不足的状况,推测由于不同ω-3 PUFAs研究采用的干预剂量、干预类型(直接影响吸收利用率)、干预时间差异以及受试者日常的ω-6 PUFAs摄入及体内水平不同,干预过程中若体内ω-6/ω-3比超标的状态始终没有得到纠正,则必将影响ω-3 PUFAs干预效应的发挥。
值得一提的是,未监测体内ω-6/ω-3比的现象同样存在于ω-3 PUFAs与慢性疾病的防治研究中。以往在对ω-3 PUFAs的研究应用中,不区分ω-3 PUFAs的具体种类、不考虑ω-3 PUFAs的结构类别/吸收率差异、不兼顾受试者体内原有ω-6 PUFAs及ω-6/ω-3比水平就直接制定方案的现象,难免会带来特定条件下干预结果的偏差,从而对ω-3 PUFAs干预效应的判定带来不一致性。
3 ω-3多不饱和脂肪酸的应用价值、推动策略及未来展望
3.1基于 fat-1 模型验证的ω-3 PUFAs功效
膳食营养与健康促进的关系在验证过程中历来都十分复杂,其根本原因在于基础膳食的差异性、实际依从性难以有效监管及营养素-营养素之间的复杂交互作用。此外在产学研层面,迄今仍有将营养素与食物载体相混淆的现象,例如ω-3 PUFAs与鱼油的辨证关系。因此,有效排除其他混杂因素,在体内层面针对关注的营养科学问题去开展研究是客观判断目标营养素健康价值的正确方式。本研究团队在国际上率先建立的fat-1动物模型,通过将线虫fat-1基因(可自动将体内将多余的ω-6 PUFAs转化为ω-3 PUFAs)转移至小鼠体内,可获得同品系的fat-1鼠(体内ω-6 /ω-3比为1:1)和野生型鼠(体内ω-6/ω-3比约(20~50):1),在同样的膳食干预下两种小鼠呈现不同的代谢特征和健康状况。将fat-1模型及其他疾病模型杂交,可进一步判断维持体内ω-6 /ω-3 比平衡在慢病防治中的意义。迄今,fat-1模型已经在全球80多个实验室,包括肿瘤、糖尿病、高脂血症等50多种疾病中应用,发表各类科技类文献200余篇。上述科学证据的获得,为厘清ω-3 PUFAs的作用机制和科学价值,继而规范其应用转化提供了有力支撑。
3.2 ω-3多不饱和脂肪酸的有效干预剂量尚待明确和规范
为推动ω-3 PUFAs的日常应用,中国营养学会2023版DRIs推荐儿童、青少年及成人每天摄入ω-3 PUFAs的宏量营养素可接受范围(AMDR)为当日总能量摄入的0.5%~2.0%,按1800 kcal/d计算为1~4g/d,其中EPA+DHA为0.25~2g。值得一提的是,AMDR是针对预防营养素缺乏、降低慢性病风险的内涵而设计,但未必是特殊人群或特定疾病群体的最适宜水平。在针对心脑血管疾病、肿瘤等慢病人群制订方案时,ω-3 PUFAs的干预剂量应兼顾“纠正缺乏”和“主动治疗”的理念,基于安全有效原则和循证医学证据来科学制订。在以往的量效关系探讨中,有荟萃分析指出降低血压的最佳EPA+DHA量可能在2~3g/d,高于3g/d可能与心血管疾病高危人群的额外益处有关。另一项回顾了22项人群随机对照试验,纳入1155例肿瘤患者的荟萃分析指出,在放化疗期间,每日服用2g以上ω-3 PUFAs补剂时(只有1项非EPA和/或DHA),患者的体重有显著增加,而在2g以下时未观察到显著效果,提示疾病干预剂量或许应高于DRIs推荐且存在病种差异性。
3.3建立以体内ω-6/ω-3比为监测靶点的ω-3多不饱和脂肪酸评估应用体系
鉴于现代膳食结构下ω-6 PUFAs、ω-6/ω-3比普遍超标,ω-3 PUFAs的临床研究或个性化管理团队可先利用高效气相色谱、气质联用法检测ω-3 PUFAs和ω-6/ω-3比的基线水平并据此制订方案,干预过程中以恢复、维持ω-6/ω-3比平衡为主要质控指标。定期监测干预人群体内的PUFAs水平及ω-6/ω-3比,可对受试者的依从性进行客观评价,并结合体内ω-6/ω-3比变化调整方案、有效确保ω-3 PUFAs干预的安全性(避免少数情况下出现ω- 3 PUFAs超标、ω-6/ω-3比小于1)。此外,考虑到ω-3 PUFAs、ω-6 PUFAs在体内实际上处于结合/游离/转运,以及合成/分解/代谢的动态过程,同步检测不同组织、不同形式的PUFAs及其代谢产物水平,可为ω-3 PUFAs的健康价值和作用机制提供更丰富信息。
4 总结
随着越来越多的健康效应被发掘和验证,ω-3 PUFAs的应用推荐也开始出现在心血管疾病、糖尿病、肿瘤等各类疾病防治指南或专家共识中。但是,在临床常规应用及日常保健中,ω-3 PUFAs干预还主要是停留在改善血脂、降低炎症中,这与以往ω-3 PUFAs的研究结果存在不一致有很大关联。ω-3 PUFAs干预研究的目标,除提高体内ω-3 PUFAs的含量外,也应该包括恢复并维持体内ω-6 /ω-3比平衡。
从观念上讲区分预防与治疗、强化与维持的场景应用差异,从技术上注重干预类型及吸收利用率以从营养干预制剂角度确保效果,从规范上纳入未来更多的大样本、长时间、多病种的人群研究结果作为循证医学证据,可为推动ω-3 PUFAs的个性化量效关系制定带来更有效保障。在未来,统一研究标准、规范应用方案将成为推动ω-3 PUFAs在临床诊疗和大健康管理中的迫切任务。
