肿瘤大剂量维生素 C 治疗专家共识(2024 年)

(1)维生素 C 口服血浆浓度受到肠道吸收、组织积累和肾脏消除调控,摄取量在 60 mg、90 mg、1. 5 g 和 12 g 时吸收率分别为 100%、80%、49%和16%,血药浓度平台期为 50 ~ 60 μmol / L,一般无法超过 220 μmol / L,如口服 200 mg 时血浆浓度约80 μmol / L[15] 。 维生素 C 口服后,85%在小肠经由钠依赖性维生素转运体(SVCT)吸收入血液循环,15%先与胃酸结合成为脱氢抗坏血酸 (DHA),然后在小肠经葡萄糖载体吸收入血[11] 。 维生素 C 可以通过血脑屏障、胎盘和乳汁,也能进入各种类型组织和细胞,在白细胞、组织细胞、血小板和肿瘤细胞内浓度高于红细胞和血浆。 在体外,浓度为 1 ~ 5 mmol / L 的维生素 C 可产生对肿瘤选择性细胞毒性,静脉给药能绕过肠道 SVCT 对维生素 C摄取的调节,使血浆抗坏血酸水平比最高口服剂量高100 倍而达到 mmol / L 水平[12]。 维生素 C 的过氧化应激效应在 mmol / L 水平才被激发,肿瘤 HDVC 治疗必须静脉给药。 维生素 C 完全经肾以一级动力学消除,排泄快,有效血药浓度持续时间仅数小时。 给药间期口服维生素 C 预防停用血药浓度骤然下降引起的反应性坏血病,而非延续静脉注射的抗肿瘤效应。

(2) 维生素 C 极易被氧化,水溶液中半衰期(T1/ 2)仅 30 min( DHA 仅几分钟),配置时应密封、避光,随用随配[13] 。 HDVC 在血液循环内 T1/ 2 受注射剂量、给药速度影响,静脉注射维生素 C 2 g, 10 min 达到血浆峰值浓度,半衰期 2. 5 h,当静脉快速滴注维生素 C 60 g(90 min 滴完),15 min 达到血浆峰值,半衰期为 8 h[14] 。 1. 5 ~ 2. 2 g / kg 剂量和1 g / min 定速给药安全、可耐受。 维生素 C 30 g 单次给药不足以杀伤体内肿瘤细胞,60 g 输注血浆峰浓度可达 24 mmol / L[10] 。 在一定范围内提高输注的维生素 C 剂量,血浆峰浓度对应升高。 当剂量在70 ~ 110 g / m2 时,能够维持维生素 C 血药浓度在10 mmol / L 5 ~ 6 h;定速给药可延长有效浓度持续时间,90 g 在 90 min 内以恒定速率输注,血浆浓度超过 5 mmol / L 时间长达 7 h,超过 10 mmol / L 时间长达 4. 5 h,但超过 15 mmol / L 时间短暂而多变,建议1 g / min 定速给药效果最好,再快将引起心悸、一过性高血压、局部刺痛等不适[15] 。 维生素 C 最大血浆浓度和血药浓度-时间曲线下面积随剂量成比例增加,但在 90 g / m2 时停止增加存在最佳剂量范围。峰值浓度(g / L)可用算式 3. 75 D / W(D 为维生素 C剂量,W 为体重)估算[16] 。 维生素 C 纳米制剂可改善其药物代谢特点进而提高 HDVC 抗肿瘤疗效[17] 。谷胱甘肽和 α-硫辛酸具有增加维生素 C 活性和维体内浓度作用, 有 时 被 列 入 肿 瘤 HDVC 治疗处方。

(3)维生素 C 易被机体抗氧化物系统尤其还原型谷胱甘肽代谢,其抗肿瘤效应与还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽(GSH / GSSG)密切相关,化疗药调控机体内抗氧化物代谢,协同降低比值或许是联合用药增效的基础。 人体正常细胞内存在维生素 C 循环,人体粒胞外的维生素 C 被氧化后, 形成脱氢抗坏血酸,通过 Na+和能量依赖通道进入细胞内重新生成维生素 C ,参与细胞生化代谢。 在细菌感染情况下,中性粒细胞内维生素 C 浓度可升高 30 倍且仅需 20 min,粒细胞中的维生素 C 再循环功能有利于机体免疫力的增强,是维生素 C 辅助抗肿瘤药理之一[18]。 大剂量静脉注射维生素 C 时,维生素 C 先可逆性的氧化为 DHA,然后不可逆氧化为草酸和苏阿糖酸,有效成分逐渐减少,直至丧失细胞杀伤力。在细胞外,抗坏血酸向 DHA 的转化产生过氧化物杀伤细胞膜,这种效应随着 DHA 生成增多而减弱,且在细胞外加入 DHA 不仅无抗肿瘤作用,直接给予DHA 还将引起剂量依赖性肿瘤细胞保护作用,对抗他莫昔芬(TAM) 治疗引起的脂质过氧化,凋亡相关因子配体和肿瘤坏死因子α (TNF-α)的 mRNA 显著升高、线粒体跨膜电位降低,从而拮抗其肿瘤杀伤力,保证肿瘤细胞外足够的还原型维生素 C 浓度对其抗肿瘤极其重要[19] 。 维生素 C 的排泄经肾脏以一级动力学快速清除,碳酸氢钠碱化尿液可加速排泄,降低肿瘤 HDVC 疗效。 肾脏排泄维生素 C 阈值为 14 μg / ml,维生素 C 血药浓度越高,尿中维生素 C 水平也越高,提示维生素 C 血药浓度超过组织利用上限,抗瘤效果越好。 维生素 C 尿检间接反映维生素C 血药浓度,但并不呈简单线性关系，见图2。

(2) 肿瘤 HDVC 治疗敏感代谢分子表型:①HIF-1α 过表达[23] ; ② GLUT1 高表达和 KRAS /BRAF 基因突变[24-25];③TET2、IDH1/2、L2HGDH 或WT1 等表观遗传调控基因突变[26-28] ;④“富铁” 肿瘤[29] ;⑤ OMM Cyb5R3 高表达[30] ;⑥错配修复基因突变[31] 。 上述是肿瘤 HDVC 精准治疗代谢表型,但需要更多临床试验验证。

(3)肿瘤 HDVC 治疗前常规检查包括 G-6-PD活性、血常规、生化、出凝血时间、肿瘤标志物、尿分析、Heinz 体分析(氧化损伤晚期迹象,是血红蛋白降解最终产物) 等,同时检查患者有无伴发疾病及心、肝、肾、肺功能状态[32]。 正电子发射断层成像-计算机断层(PET-CT) 检查可了解肿瘤葡萄糖代谢情况,有利于判断肿瘤 HDVC 治疗反应。

(4)肿瘤 HDVC 治疗原则是“足剂量,长疗程”。维生素 C 常用剂量为 1. 5 g / kg,推荐单次滴注剂量是 75 ~ 100 g 或 1. 5 ~ 2. 2 g / kg,超过推荐范围并不能提升疗效。 首次接受 HDVC 治疗患者,为了减少未预见毒性, 序贯给予0. 2 g / kg、 0. 4 g / kg 和0. 8 g / kg 试验剂量,每个剂量 1 d,安全时才用目标剂量[14] 。

(5 ) 维生素C在 90 min 内以恒定速率输注90 g,在 120 mim 内输完剂量超过 90 g 的部分,推荐滴注速度是 1 g / min[15] 。

(6)为达到足够血浆浓度和有效浓度持续时间,每日治疗是最佳解决方式,但 HDVC 单日内给药频率对血浆抗坏血酸浓度影响有限,不必在 1 d内进行多次注射。 目前临床试验多采用每周至少 3次注射或隔日注射,4 周作为 1 个疗程,3 ~ 4 个疗程进行疗效评估;也有配合化疗连续注射 3 ~ 4 d 的治疗方案[16] 。

(7)HDVC 时,渗透压可达到较高水平,使用深静脉输注可减少对外周静脉的潜在损害[15] 。 腹腔注射 HDVC 可以增加肿瘤细胞内抗坏血酸浓度(约10 倍),但需要更多临床证据。

(8)肿瘤 HDVC 治疗患者停药后每日口服补充维生素 C 目的是降低停药后出现维生素 C 反弹性不足而引起的坏血病风险和维持维生素 C 表观遗传所需要血药浓度[17] 。

(9) 维生素 C 易氧化、水溶液不稳定、半衰期短,从配制至输入人体有多个环节或因素影响治疗效果。 注射用维生素 C 制成一次性 50 ml 玻璃安瓿,每 毫 升 含 500 mg 抗 坏 血 酸 ( 2. 84 mmol )、0. 025%依地酸二钠和用碳酸氢钠调节 pH 为中性水(理论渗透压为 570 mmol / L),配制好的溶液 4 ℃冰箱保存。

(10)肿瘤HDVC单药治疗疗效“脆弱”[33] ,与放疗、化疗、程序性死 - 1 (PD - 1) / 程序性死亡配体- 1 (PD-L1)抗体联合应用是常用强化治疗方案[34-36] 。 常用化疗药物有铂类、5-氟尿嘧啶、三氧化二砷等,推荐在实施常规抗肿瘤治疗之前1 d 开始肿瘤 HDVC 治疗[37-39] 。

(11)HDVC 联合 PARP 抑制剂治疗是目前临床应用较多的联合靶向药物方案之一,对于同源重组修复系统缺陷为特征的肿瘤患者采用 HDVC 静脉注射与 PARP 抑制剂(尼拉帕尼、奥拉帕尼)联合使用具有协同抗肿瘤作用[40-41] 。

(12)维生素组合治疗是一种安全有效的抗肿瘤治疗方案,包括 HDVC 静脉注射联合维生素 K3口服治疗、HDVC 静脉注射联合维生素 E 和维生素K3 口服治疗等[42-43] 。 推荐 400 U α-生育酚,每日 2次,随餐服用,同时 1∶50 剂量(维生素 K3 ∶ 维生素C)口服维生素 K3 [44] 。

(13)肿瘤 HDVC 治疗是一种代谢调节方法,中医药具有多靶点协同调控肿瘤、脏腑、机体代谢重编程的优势,基于肿瘤病机代谢重编程理论和“代谢配伍”原则遴选合适的方药可提高肿瘤 HDVC 治疗效果[45-46] 。

(14)水电解质和酸碱平衡紊乱、贫血及微量元素缺乏等因素可以影响肿瘤 HDVC 治疗效果,治疗前应给予纠正[47] ;维生素 C 纳米化、溶瘤病毒联合肿瘤 HDVC 治疗等均显示有协同抗肿瘤作用,鼓励开展临床研究[48-49] 。

(15) 能量限制可以提高肿瘤 HDVC 治疗疗效,模拟禁食通过逆转维生素 C 介导的血红素氧合酶 1 (HO-1) 上调,选择性增强HDVC 对 KRAS 突变肿瘤的抑制作用[50-51] 。

(16)HDVC 需现用现配,配置后将抗坏血酸用不透明袋盖着送到床边,加热到环境温度,并通过校准的输液泵给药;给患者提供水和软饮料,鼓励患者在注射之前、其间和之后自由饮用;进行血浆抗坏血酸浓度分析、血糖测定等检查时,需要从远离输注导管的肘前静脉或中心静脉导管抽血。

(17)肿瘤 HDVC 治疗可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、口干、疲劳、出汗、寒战、面红、失眠、眩晕、上腹部不适和虚弱等症状,一般较轻微且可被患者耐受,进食或饮水后缓解,与输注过程中渗透负荷相关。 部分患者可发生一定程度水肿,需警惕药物过敏导致的血管性水肿。 高血压、低钾血症、高钠血症、高钙血症、急性草酸盐肾病、血栓形成、血糖检测误差是肿瘤 HDVC 治疗较为常见不良反应,部分需要药物治疗甚至停用 HDVC 治疗。

(18)溶血是 HDVC 治疗严重并发症,主要发生在 G-6-PD 缺乏患者。 呼吸急促、尿色变深、严重贫血是 HDVC 治疗溶血典型临床表现。 给药过程中一旦出现溶血征象(如黄疸、血尿等),须立即停药并行血涂片检查,静脉补液避免破碎红细胞堵塞肾小管引起急性肾损伤,必要时输血或给予大剂量激素治疗,输血或血液置换是抢救中重度溶血患者的主要方法。