免疫治疗在局部晚期鼻咽癌中的研究进展
文摘
健康
2024-11-18 08:08
北京
文章来源：黄宁欣,何佳琦,罗海清.免疫治疗在局部晚期鼻咽癌中的研究进展[J/CD]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2024, 11(4): 467-472.https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=Dm4VI7mKrXOGfrjS9Rhe5f7kEvh6-MTBvoyJTcgTuAfySSDeZltGMNrnvoOc4-Dr03Os64D5it1ruJY4hkQ5RY0GVdDwl-KCfxz_bRe5HBHEclbLE8yHYakfVs2pXldTaErNWtPVgdwuhA_j8w1pQwxybGrAu9sQThq9lPyIvgK4TMaMLw8Iz3Lts1Sv0ey9&uniplatform=NZKPT&language=CHS摘要: 鼻咽癌起病隐匿,恶性度高,超过70%的患者在初诊时即为中晚期阶段,目前新辅助化疗联合同步放化疗(CCRT)作为局部晚期鼻咽癌(LA-NPC)的标准治疗手段,虽然具有较好的疾病缓解率,但对一些患者远处转移风险仍然存在。随着免疫治疗的快速发展,基于程序性死亡-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)阻断的免疫检查点抑制剂(ICIs)在中国取得突破性进展,PD-1抑制剂联合化疗已作为复发或转移性鼻咽癌(R/M NPC)的一线治疗药物,同时免疫治疗在LA-NPC的治疗中取得新突破,许多前瞻性临床研究正在进行中。在本综述中,根据已发表的临床数据和正在进行的试验,全面概述LA-NPC免疫治疗的基本原理和重要研究成果,以期为临床实践和未来的临床研究提供见解。 鼻咽癌是一种起源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤,其发病率呈地区性分布,70%的新发病例在东亚和东南亚等地区,中国约占全球新发病例的47.7%。鼻咽癌的病理类型,包括角化性细胞癌、非角化性细胞癌及未分化癌,其中非角化性鳞状细胞癌是鼻咽癌最常见的病理亚型,主要与Epstein-Barr病毒(EBV)的感染有关。 根据国际癌症研究机构最新统计调查,截至2022年,全球新增鼻咽癌120 416例,相关死亡病例为73476例,与其他肿瘤相比,鼻咽癌相对罕见,仅占每年诊断出的肿瘤总数的0.6%。由于鼻咽部位置隐蔽,患者常无特异症状,因此超过70%的患者初诊即为中晚期。中晚期鼻咽癌复发和转移率高,当前鼻咽癌的常规治疗包括手术、放疗和化疗,由于肿瘤位置深和解剖结构复杂,手术选择有限,而鼻咽癌是一种高度放疗和化疗敏感的肿瘤,中晚期鼻咽癌单纯放疗的5年生存率只有30%～50%,为进一步减少远处转移的风险,越来越多的临床研究把重点放在了新辅助化疗和辅助化疗上,目前新辅助化疗序贯同步放化疗(CCRT)被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南确立为局部晚期鼻咽癌(LA-NPC)的标准治疗手段。虽然新辅助化疗序贯CCRT提高了LA-NPC患者的生存率,但仍有15%～25%的患者出现治疗失败,此外通常也会导致并发症,如牙关紧闭、吞咽困难、口干、周围神经病变、脑神经病变、内分泌功能障碍和颞叶坏死等晚期毒性作用,严重影响患者的生活质量,因此,有必要进一步寻找增效减毒的治疗方法。 近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs),尤其是程序性死亡-1(PD-1)抑制剂,在复发或转移性鼻咽癌(R/M NPC)中具有相当大的治疗潜力。多项大型Ⅲ期临床试验显示与安慰剂组相比,免疫治疗能够显著延长患者的无进展生存(PFS)期,并且安全性可控,这奠定了免疫治疗在 R/M NPC中的一线治疗地位。将免疫治疗纳入LA-NPC的治疗中是当前临床研究热点,许多前瞻性的Ⅱ期或Ⅲ期临床试验正在进行中。本综述基于目前临床研究,介绍了鼻咽癌免疫治疗的基本原理,全面概述LA-NPC免疫治疗的现状,以期为未来临床研究和实践提供启示。 肿瘤免疫治疗是一种通过重启和维持免疫周期,恢复正常的抗肿瘤免疫反应来控制和消除肿瘤细胞的新策略,截至2024年1月,全球已注册了超过3700项与免疫治疗相关的临床试验,涵盖50多种肿瘤(https://clinicaltrials.gov/)。 鼻咽癌是一种高度免疫的炎症性肿瘤,在EBV诱导的鼻咽癌中,常观察到慢性EBV感染、丰富的淋巴细胞浸润、PD-L1的高表达及调节T细胞活化的几个关键免疫分子(CD40、CD70、CD80和CD86)。鼻咽癌免疫治疗的理论基础包括肿瘤抗原性、肿瘤免疫原性和肿瘤微环境(TME)等基本免疫生物学概念。肿瘤抗原性是指抗原分子能与免疫应答产物(抗体或效应T细胞)发生特异反应的特性,故亦称之为抗原的反应原性。抗原性是启动肿瘤免疫反应的初始刺激,取决于肿瘤抗原的质量、数量和成功的呈递,其中新抗原是激发抗肿瘤活性的主要抗原,由于EBV感染常常是鼻咽癌的驱动因素,因此与其他肿瘤相比,鼻咽癌中能够检测到大量新抗原,如潜伏性膜蛋白1(LMP1)、潜伏性膜蛋白2(LMP2)和EB病毒核抗原1(EBNA1)等EBV抗原,被视为替代新抗原,除了新抗原外,在鼻咽癌中,干扰素反应的增强与抗原提呈细胞的较高比例有关,然而,主要组织相容性复合体(MHC)或抗原呈递机制(APM)组分的异常会阻碍鼻咽癌成功呈递抗原,导致逃避免疫监视,继而,转运和浸润至肿瘤免疫微环境中的免疫细胞失去激活免疫反应的作用。肿瘤免疫原性是指抗原能诱导机体产生体液免疫或细胞免疫应答的能力,它必须经过抗原呈递细胞的加工、处理和呈递作用,以及能被T和B细胞的抗原识别受体所识别。肿瘤免疫原性的重要特征在于克服免疫抑制微环境,最终杀死肿瘤细胞,为鼻咽癌的有效免疫治疗提供更多潜力。肿瘤免疫微环境是指肿瘤细胞所处的周围微环境,包括周围血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎症细胞、各种信号分子和细胞外基质。肿瘤与其周围环境密切相关,并不断发生相互作用。肿瘤可以通过释放促进肿瘤血管生成和诱导免疫耐受的细胞信号分子来影响其微环境,而微环境中的免疫细胞则可以影响肿瘤细胞的生长和发育。此外,肿瘤组织中存在大量浸润性淋巴细胞(TIL),包括 CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD57+自然杀伤(NK)细胞等为鼻咽癌的免疫治疗提供理论依据。 然而,在鼻咽癌组织中,髓源性抑制细胞(MDSC)上调,PD-L1过度表达,以及与T细胞衰竭和功能障碍相关的多种共刺激因子如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)、T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域（TIGIT）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(TIM3)和CD276上调,使得T细胞耗竭,进而导致T细胞功能障碍。鼻咽癌的免疫环境使得免疫治疗成为可能,尤其是针对免疫检查点而设计的药物,而一些免疫抑制因素如新抗原丧失、MHC 蛋白异常、树突状细胞缺陷等需要进一步研究。 目前鼻咽癌的免疫治疗方法主要包括EBV疫苗接种、过继T细胞治疗和免疫检查点抑制剂治疗等,目前还没有美国食品药品监督管理局(FDA)批准的EBV疫苗,并且过继T细胞治疗在鼻咽癌领域的研究仍然很少,而免疫治疗中ICIs治疗,尤其是PD-1抑制剂是肿瘤免疫治疗中有显著疗效的治疗方法。肿瘤细胞大量表达程序性死亡配体-1(PD-L1)分子,与T细胞表面的PD-1识别、结合,传递负性调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能,进而减弱机体抗肿瘤免疫能力,使肿瘤细胞存活。PD-1抑制剂主要是针对PD-1而设计的特定蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞杀死肿瘤细胞。PD-L1高表达是临床使用PD-1抗体的重要支持指标,先前的研究表明89%～95%鼻咽癌患者的肿瘤细胞可表达PD-L1,此外,鼻咽癌组织中丰富的淋巴细胞浸润也提示对PD-1抗体反应良好。目前特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗已批准为难治性RM-NPC患者的标准治疗方法。 近年来,免疫疗法成为继分子靶向治疗后提高恶性肿瘤患者生存率的另一种新兴疗法。其中,靶向PD-1/PD-L1和CTLA4的ICIs通过共抑制性T细胞信号转导来重新激活抗肿瘤免疫应答,目前已经在多种肿瘤中显示出前所未有的临床疗效。2.1 PD-1单抗联合诱导化疗在LA-NPC中的进展 一项评估替雷利珠单抗联合GP诱导化疗治疗LA-NPC的单臂Ⅱ期临床研究(NCT04833257)结果表明截止随访时患者完全缓解率(CRR)为41.3%(95%CI=28.8%～53.8%),ORR为88.9%(95%CI=80.9%～96.9%),pCR为75.8%(95%CI=64.8%～86.8%),诱导阶段治疗3～4级免 疫相关不良反应仅为3.2%,没有出现非预期不良反应,此研究初步显示出免疫治疗的良好抗肿瘤特性。此后,2023 年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上,中山大学马骏教授团队汇报了迄今为止首个PD-1单抗联合放化疗治疗LA-NPC的Ⅲ期临床研究CONTINUUM(NCT03700476)。具体设计如下:患者随机分为两组,一组接受吉西他滨联合顺铂的诱导化疗和同步放化疗的标准治疗方案,另一组接受信迪利单抗联合标准治疗的方案(信迪利单抗的使用方法是200mg1次,每3周重复1次,共12次,包括3次诱导、3次同期和6次辅助),该研究主要终点是3年无事件生存(EFS)率。自2018年12月到2020年3月,研究共入组了425例患者。结果显示,在中位随访42个月时,信迪利单抗联合标准治疗组患者3年EFS率从76.0%提高到了86.1%,事件发生风险降低了41%(HR=0.59,95%CI=0.38～0.92,P=0.019)。除此之外,局部区域复发和远处转移风险分别降低了48%(HR=0.52,95%CI=0.27～0.97,P=0.038)和43%(HR=0.57,95%CI=0.33～0.98,P=0.039)。在安全性方面,两组的3～4级不良反应发生率分别为74.2%和65.4%,信迪利单抗组和标准治疗组分别有2例和1例患者出现5级不良反应。信迪利单抗组3～4级免疫相关不良反应的发生率为9.6%,包括皮疹、瘙痒和淀粉酶升高等。有70%的患者能够完成方案规定的12次信迪利单抗治疗,因此,信迪利单抗联合标准治疗是有效且安全的治疗选择。该研究奠定了免疫治疗在LA-NPC治疗领域的基础,更为同类研究提供借鉴意义,期待更加长期的随访结果,有望改变LA-NPC治疗模式,进一步提高此部分患者生存率。2.2 PD-1单抗辅助治疗在LA-NPC中的进展 目前在LA-NPC中,PD-1抑制剂除了与放化疗结合外,放化疗结束后,PD-1作为后续辅助治疗也在不断探索中。一项由马骏教授研究团队发起的PD-1抗体(卡瑞利珠单抗)与LA-NPC放化疗后的最佳治疗的比较的Ⅲ期临床研究(NCT03427827)正在进行中,该研究计划从2018年7月至2024年2月入组442例LA-NPC患者。在这项多中心、随机对照的Ⅲ期试验中,Ⅲ～ⅣA期(AJCC/UICC第8版,除外T3～4N0和T3N1)非转移性鼻咽癌患者将以1∶1的比例随机分组接受每3周1次的PD-1单抗治疗,共12个疗程,或接受根治性放化疗后的最佳治疗,该试验旨在研究与最佳治疗相比,辅助PD-1抗体治疗是否可以提高LA-NPC患者的生存率。 另一项由中山大学麦海强教授研究团队发起的GP化疗联合替雷利珠单抗新辅助治疗后替雷利珠单抗辅助治疗LA-NPC患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验(NCT05211232)正在进行中,该研究计划从2022年3月至2024年3月入组450例LA-NPC患者。在这项多中心、安慰剂对照的Ⅲ期试验中,Ⅲ～ⅣA期(AJCC/UICC第8版,除外T3～4N0和T3N1)非转移性鼻咽癌患者将以1∶1的比例随机分组接受GP联合替雷利珠单抗诱导化疗(吉西他滨1000mg/m2,第1、8天;顺铂80mg/m2,第1天;替雷利珠单抗200 mg,第1天;每3周1次,共3个疗程)+同步放化疗(顺铂100mg/m2,放疗的第1天开始,放疗期间每3周1次,共3个疗程)+替雷利珠单抗辅助治疗的研究方案(替雷利珠单抗200 mg,第1天,每3周1次,共8个疗程)或同等剂量安慰剂对照的方案,该研究旨在评价GP联合替雷利珠单抗新辅助治疗,随后以顺铂为基础的同步放化疗,然后进行替雷利珠单抗辅助治疗LA-NPC患者的疗效和安全性,为个体化综合治疗鼻咽癌提供新的证据。 既往研究表明特瑞普利单抗对于不可切除的局部复发性鼻咽癌患者显示出良好的抗肿瘤特性。期待免疫治疗作为LA-NPC患者后续辅助治疗的阳性结果的出现,为个体化综合治疗鼻咽癌提供新的证据。2.3 PD-1/CTLA4双特异性抗体在LA-NPC中的进展 在LA-NPC的ICIs治疗中,除了PD-1抑制剂外,针对CTLA4的抗体也在不断被开发中。一项Cadonilimab(PD-1/CTLA-4双特异性抗体)联合放化疗治疗高危LA-NPC患者的Ⅲ期临床试验(NCT05587374)正在进行中。该试验计划从2023年8月至2025年1月招募Ⅲ～ⅣA期(AJCC第8版,除外T3N0～1或T4N0)LA-NPC患者,患者将以1∶1的比例随机分成两组:一组接受3个周期的诱导化疗联合同步放化疗,另一组在相同的方案中加Cadonilimab于诱导化疗和辅助化疗过程中,Cadonilimab将从诱导化疗的第1天开始,每3周1次,诱导治疗持续3个周期,辅助治疗持续14个周期。该试验旨在观察Cadonilimab 是否能提高高危LA-NPC患者预后。 除上述临床研究外,免疫治疗在LA-NPC中的在研临床试验如表1所示,我们期待一些大型Ⅲ期临床试验的结果,或可进一步佐证免疫治疗在LA-NPC中的重要性,或可证明PD-1单抗作为新辅助化疗或辅助化疗的优劣性。![]()
在鼻咽癌中,一些生物标志物可被用来预测患者对免疫治疗的反应或作为治疗效果的监测指标。目前常见的免疫治疗生物标志物包括:PD-L1表达、肿瘤组织的突变负荷(TMB)及血浆EBV DNA等。 PD-L1的表达是目前研究的关 键生物标志物之一。Huang ZL等通过meta分析研究1836例鼻咽癌患者,发现PD-L1表达与OS之间并不存在显著相关性;一项梅奥诊所的多中心研究表明PD-L1阳性(>1%)的鼻咽癌患者对纳武利尤单抗的反应比例高于PD-L1阴性患者,但是患者在OS或PFS方面没有统计学差异;然而,与其他适应证一样,它在鼻咽癌中的作用仍有待充分阐明。Cao Y等的一项回顾性研究表明,肿瘤组织中PD-L1的高表达和BRAF V600E突变与鼻咽癌患者的不良预后有关。关于PD-L1表达在鼻咽癌中的患病率和预后意义,文献存在显著差异,这可能是各研究使用的检测和评分方法存在差异,与其他免疫标志物一样,它在鼻咽癌中的作用仍有待充分阐明。 TMB是指肿瘤细胞中的突变数量,高TMB可能与免疫治疗的良好反应相关,与其他实体瘤相比,鼻咽癌中TMB的水平相对较低。一些研究表明,与TMB较高的患者相比,TMB较低的鼻咽癌患者也可以通过抗PD-1/PD-L1疗法获得临床益处。然而另一些研究发现,在接受ICIs的鼻咽癌患者中,TMB与临床结局之间没有显著相关性,造成不同研究结果的原因可能是TMB在不同研究中的临界值不同,以及鼻咽癌与其他实体瘤不同的肿瘤微环境。在鼻咽癌中,TMB与ICIs反应之间的关系仍然具有挑战性。 免疫治疗后血浆EBV DNA的动态变化可能是预测治疗效果的可靠生物标志物。接受1个周期纳武利尤单抗治疗的鼻咽癌患者血浆EBV DNA清除率高于或低于中位半衰期和EBV DNA呈上升与下降趋势的患者之间的生存率没有统计学差异,但是在治疗的第1个月后,8例免疫治疗应答者中有7例可检测到基线血浆EBV DNA呈下降趋势,研究的样本量过少导致未能得出统计学差异。POLARIS-02前瞻性临床试验表明,接受抗PD-1治疗患者中,较高的基线EBV DNA滴度与较短的OS相关,治疗4周后EBV DNA滴度与基线比值大于0.5的患者中位OS较短,此外,在影像学进展前的中位2.6个月时,EBV DNA滴度显著升高。总的来说,血浆EBV DNA可能是预后和监测疾病进展的有用生物标志物并应在免疫治疗过程中定期监测,然而,由于各项研究所设定的截止点的差异,因此这些结论应该谨慎解释。 免疫治疗在LA-NPC中的探索令人兴奋,因为鼻咽癌通常具有高度侵袭性,容易转移,并且对传统治疗方法的反应有限,已有的临床研究表明,与传统的新辅助化疗相比,免疫药物在晚期鼻咽癌治疗的不同阶段(新辅助化疗/同步放化疗/辅助化疗)与放化疗的联合治疗均显示出良好的抗肿瘤效果,但需要注意的是,免疫治疗在LA-NPC中的应用仍在研究和临床试验的早期阶段,因此尚需更多的前瞻性研究来确定最佳的治疗策略、剂量和治疗时机。总之,免疫治疗的不断发展为LA-NPC患者提供了希望,有望为传统治疗方法效果有限或难以耐受的患者提供新的治疗选择。
