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在抗肿瘤药物的璀璨星空中，利妥昔单抗无疑是那颗最为夺目的星辰之一。近期，国家药典委员会正征求关于《利妥昔单抗注射液国家药品标准草案》的公示意见，此举标志着利妥昔单抗注射液的质量与安全标准即将迎来国家级别的权威规范，对于确保该药品在临床应用中的疗效与安全性具有重要意义。
作为生物科技领域的“B细胞克星”与“抗癌精准狙击手”，利妥昔单抗不仅开创了全球首个抗肿瘤单克隆抗体药物的先河，更在国内率先成为被纳入集中采购的生物类似药，持续占据医药领域的热议焦点。其成功问世，不仅标志着肿瘤靶向治疗新时代的开启，也为后续药物研发树立了里程碑式的典范。本文对利妥昔单抗注射液质量标准主要内容及国内上市审批情况进行了分析。利妥昔单抗（Rituximab，商品名：美罗华 MabThera）是一种创新的人-鼠嵌合型单克隆抗体，其活性成分即为利妥昔单抗本身。该抗体由人类IgG1的恒定区与小鼠的可变区序列精妙结合而成，能够高度特异性地识别并结合B细胞表面的CD20抗原。值得注意的是，CD20抗原在超过95%的B细胞淋巴瘤细胞上呈现高密度表达，而在正常组织中几乎不表达，这一特性使其成为B淋巴细胞瘤免疫靶向治疗的绝佳靶点。利妥昔单抗的结构独特，包含两条由213个氨基酸组成的轻链和两条由451个氨基酸构成的重链，这些链段协同作用，与CD20抗原发生精确且强有力的结合。这种结合不仅触发了机体的免疫反应，还导致了表面表达CD20抗原的B淋巴细胞的溶解与清除，从而在抗癌战场上展现出精准“狙击手”的风采。![]()
图1. 利妥昔单抗作用机制示意图，来源：药渡数据
目前，抗CD20单克隆抗体产品已显示出良好的临床疗效并得到广泛应用。大量研究表明，CD20单抗与B细胞淋巴瘤表面抗原结合后，主要通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），将肿瘤细胞裂解。ADCC效应是CD20单抗杀伤肿瘤靶细胞的重要机制之一。CD20单抗与B细胞淋巴瘤细胞表面的CD20抗原结合后，导致抗体Fc段构象改变并与细胞毒效应细胞表面上表达的FcRyIIIa（CD16）结合，从而激发NK、巨噬细胞等效应细胞的杀伤活性，释放穿孔素和颗粒酶，对肿瘤靶细胞进行杀伤，利妥昔单抗的作用机制主要包括：- 直接杀伤肿瘤B细胞：利妥昔单抗与CD20抗原结合后，能够阻止CD20的生理功能，导致B细胞受体的内化和降解，激活细胞凋亡途径，促进肿瘤细胞的凋亡。
- 补体依赖的细胞毒作用（CDC）：抗体结合补体系统，导致细胞膜损伤，最终引起细胞溶解。
- 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：通过NK细胞等免疫细胞表面的Fc受体识别抗体的Fc段，释放细胞毒性物质，杀伤肿瘤细胞。
- 影响免疫细胞功能：除了直接杀伤B细胞外，利妥昔单抗还可能影响T细胞的功能，调节整个免疫系统。
利妥昔单抗的临床应用已经从淋巴瘤扩展到某些自身免疫性疾病的治疗，如类风湿关节炎等。利妥昔单抗（Rituximab）由美国基因泰克公司（Genentech）原研，于1997年获得美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，是首个以CD20为靶点获得了美国FDA批准上市的肿瘤靶向药物，它的获批不仅标志着肿瘤靶向治疗新时代的开启，更为淋巴瘤患者带来了新的希望。2000年，利妥昔单抗在中国上市，标志着利妥昔单抗正式进入中国市场，用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。截至2024年10月底，国内已有4家企业生产的利妥昔单抗注射液获批上市，包括复宏汉霖的汉利康、信达生物的达伯华、正大天晴的得利妥以及中国生物的生利健。其中，复宏汉霖的汉利康有两个规格的产品获批。这些产品的上市为患者提供了更多的治疗选择，同时也促进了市场竞争。表1. 国家药品监督管理局批准上市的利妥昔单抗药品（截至2024年10月底）![]()
利妥昔单抗注射液由高效表达CD20抗原的小鼠/人嵌合单克隆抗体基因的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养和分离纯化后获得的利妥昔单克隆抗体制成。该注射液的质量标准涵盖多个检测项目，包括外观、鉴别、pH值、澄清度、渗透压摩尔浓度、可见异物、不溶性微粒、装量、纯度与杂质、聚山梨酯80含量（如有）、细菌内毒素、无菌性、异常毒性、生物学活性和含量测定等。利妥昔单抗注射液质量标准摘录如下表。![]()
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利妥昔单抗如被正式纳入2025版《中国药典》，可能对药企产生深远影响。首先，市场竞争加剧，因为该药品的质量和安全性得到了国家级别的认可，吸引了更多药企进入市场，为患者提供了更多治疗选择。其次，纳入药典的药品可能获得国家医保支持，降低患者经济负担，增加药品销量，但也可能面临价格压力。同时，药企需要提升生产和质量控制水平，以满足《中国药典》对药品质量的严格要求。此外，面对激烈的市场竞争，药企可能会加大研发投入，寻求创新和差异化的产品，以获得市场优势。最后，被纳入《中国药典》意味着药品的市场准入门槛提高，药企需要确保其产品合规，这对企业的合规性和市场准入策略提出了更高要求。总之，利妥昔单抗纳入《中国药典》对药企而言既是机遇也是挑战，企业需积极应对。参考资料：
[1] www.cde.org.cn、www.chp.org.cn等
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