1、正常供体和NHL患者CD4+和CD8+T细胞亚群中TN、TCM和TEM/EMRA细胞分布的异质性
2、Cy/Flu清淋后CD19 CAR-T细胞扩增和持久性增加
3、改善Cy/Flu清淋后CD19 CAR-T细胞免疫治疗的临床反应
临床发现环磷酰胺和氟达拉滨的预处理方案与更高的CART细胞扩增和更长的持续时间有关
4、CD19 CAR-T细胞治疗后毒性的相关因素
5、使用CART细胞输注24小时内收集的血清生物标志物预测后续毒性
6、患者基线、毒性和临床疗效
临床发现环磷酰胺和氟达拉滨的预处理方案与更高的CART细胞扩增和更长的持续时间有关。对于LBCL患者，单独使用环磷酰胺的CD19 CART疗法的CR率低于10%，而环磷酰胺-氟达拉滨联合，CR率可以提高到50%。
是因为氟达拉滨有助于清除淋巴细胞，并提高IL-15的水平，从而减弱机体对CAR-T细胞的排异反应。
小结讨论
CD19 CAR-T细胞疗法在治疗复发且难以治疗的B-NHL患者方面取得了显著进展；尽管如此，确定实现持久疗效的最佳T细胞剂量、清淋方案以及毒性的预测和管理仍是一个待解决的问题。系统性地研究这些挑战一直较为困难，因为以往的试验中患者样本量较小，且不同个体患者的CAR-T细胞产品在表型组成上存在差异。
本研究的数据表明，通过筛选并转导特定的T细胞亚群，为NHL患者制备具有标准化CD4/CD8+ CAR-T细胞比例的产品是可行的。如果在Cy/Flu清淋后以最大耐受剂量进行治疗，这种方法能够在大多数患者中实现肿瘤的显著消退，并且严重毒性的发生率较低。
在转导前筛选CD4+和CD8+ T细胞亚群的策略适用于所有计划接受治疗的患者，成功地为100%的参与者制备了CAR-T细胞产品，其中91%的患者接受了规定的细胞剂量。使用IL-7、IL-21和/或IL-15等细胞因子可以进一步优化细胞制造过程，这些因子已被报道能够促进体外人类T细胞的生长，并增强临床前模型中过继转移的T细胞的治疗效果。未来的研究需要确定最佳的T细胞亚群以及CD19 CAR-T细胞治疗的最佳配方。
参考文献：
Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al. Immunotherapy of non-Hodgkin's lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells. Sci Transl Med. 2016;8(355):355ra116. doi:10.1126/scitranslmed.aaf8621.
