摘要：工业4.0正在改变所有工业领域，生物制药行业也不例外。在对工业4.0的谨慎起步之后，生物制药行业因应COVID-19大流行带来的挑战，已经接受了这一新范式。生物制药4.0的转型是由三类力量推动的：市场力量、生命科学技术的进步和数字技术革命。市场力量要求提高生产力、质量、速度和灵活性，而技术提供了必要的解决方案。制造是任何行业价值链的核心，连接产品生命周期和供应链。因此，本章的主要关注点将是制造运营以及与产品生命周期和供应链紧密相关的方面。我们将首先探讨为什么制造对生物制药行业至关重要，然后提出一个智能生物工厂的愿景。接着，我们将更深入地探讨产品生命周期如何从工艺开发转变为商业制造。最后，我们将强调当前技术状态中存在的差距以及填补这些差距所需的创新。
1.2.生物制药制造：产品生命周期和供应链的关键
在生物制药这个快节奏的世界中，公司必须不断改进其运营以保持竞争力。要评估一个组织的竞争力，监控四个关键的运营绩效指标是至关重要的：质量、生产力、速度和灵活性。保持高水平的质量是始终如一地为患者提供最佳药物的必要条件。实现高水平的生产力对于降低成本和增加盈利至关重要。速度对于满足患者需求和领先竞争对手至关重要。灵活性对于快速适应动荡的市场条件和抓住新机会至关重要。通过关注这些绩效指标，公司可以确保它们以最高的效率和竞争力运作。
制造在提高绩效指标中扮演着至关重要的角色。它是将原材料转化为成品药物并确保法规合规性的关键阶段。制造功能复杂，涵盖了药物产品生命周期和供应链的各个阶段（图11.2）。有效管理这些流程对于生产符合法规标准和患者需求的高质量药物产品，同时跟上需求至关重要。产品生命周期决定了开发药物并将其推向市场所需的时间，而供应链决定了生产一批获批药物所需的时间。制造功能对这两个时间线都有很大的影响。因此，制造功能对生物制药组织的成功至关重要。预计制造功能的数字化转型将大大提高其效率，从而提高关键的运营绩效指标。本章重点讨论这一关键功能及其与产品生命周期密切相关的部分的数字化转型。我们首先概述智能生物工厂的愿景及其可以提供的好处。从那里开始，我们深入探讨数字技术对关键工作流程的转型潜力。最后，我们分析了从当前状态过渡到智能生物制造的要求，采取全面的方法来规划未来的道路。
2.智能生物工厂的愿景
生物制药行业不断发展，新技术为下一代制造运营铺平了道路。“智能”生物工厂将使用数字工具无缝集成工厂的不同区域，以提高效率、生产力和质量，同时降低成本。数字化还将整合产品生命周期和供应链的所有阶段。在本节中，我们设想数字化将如何转型生物工厂。
生物制造的转型可以通过以下七个要素来设想（图11.3）。
1.数字线程：数据是生物工厂数字化的主要驱动力。因此，需要在端到端价值链中捕获和整合数据以构建数字线程。数字线程是一个通信框架，通过交织所有相关数据和模型，允许产品在其整个生命周期中实现连接和集成的视图。该框架连接来自研发（R&D）实验室、制造场所、质量管理系统、维护、仓库、分销渠道的信息，促进数据流动和连续性。数字线程推动了对产品生命周期的知情决策和优化，同时也使数字孪生的有效运行成为可能，为它们提供必要的数据以准确表示它们的物理对应物。数字线程确保任何生物制剂的任何小瓶的数据都可以追溯到主细胞库、工作细胞库或研究细胞库的小瓶。换句话说，跨产品生命周期和供应链生成的数据将被整合，以便可以从单个界面查看。将很容易为跨职能、场所、第三方合作和监管机构的人员提供安全的数据访问。数据也将不断与使用它的AI-ML模型共享，以对制造过程、设备维护、生产能力等进行预测。
2.敏捷研发：研发功能最重要的方面是敏捷性。快速生成新生物制剂的数据并在早期做出继续/停止决策对于快速上市和降低成本至关重要。在智能生物工厂中，研发实验室将是智能的、自动化的和小型化的。人工智能-机器学习（AI-ML）模型将首先在虚拟环境中优化流程。然后，少数实验将由机器人操作员自动在小型化仪器上执行，以验证预测的解决方案。分析仪器或传感器将与工艺设备内联，以消除人类取样。分析仪器的数据将自动发送到AI-ML模型，以更新其学习并迭代优化流程，进行虚拟和物理实验。实验室的占地面积和时间表将大大减少。
3.自适应制造：制造功能最重要的方面是生产一致质量的生物制剂。最小化生产批次的偏差或故障对于为患者提供高质量的治疗至关重要。在智能生物工厂中，自适应工厂将是自主和灵活的。AI-ML模型将使所有单元操作能够自我诊断偏差并在发生之前采取纠正措施，使用机器人。跨场所的技术转移将是无缝的，因为跨场所的AI-ML模型将进行通信以建立操作参数的变化。AI-ML模型将不断从数据中学习，以纳入流程的任何变化。此外，单元操作将是模块化的和灵活操作的，以轻松实现生产能力的变更以满足市场需求。人类对工厂的干预将被最小化，以至于不需要打开工厂的灯光。因此，自适应工厂也被称为“关灯制造”。人类将只通过提供操作智能的仪表板远程监控制造过程。人类只有在特殊情况下才会介入。
4.内置质量：质量功能最重要的方面是确保只有高质量的生物制剂才能到达患者。所有治疗剂的制造过程都容易受到导致产品变化的变异性的影响。在这一点上，生物制剂特别容易受到变异性的影响，因为它们是由活细胞生产的。因此，控制生物制剂在制造过程的几个阶段的质量变得很重要。在智能生物工厂中，质量将是可预测的、自动化的和实时的。用于制造的AI-ML模型用于预测未来的偏差，如果发生偏差，也将预测对质量属性的影响。将自动采取纠正和预防措施以避免对质量的影响。来自智能控制过程的生物制剂的放行测试将是实时的和内联的。先进的过程分析技术，包括传感器，将提供实时的关键流程和质量属性的读数。放行测试的数据将反馈给AI-ML模型，以进一步提高其预测准确性。质量功能的另一个重要方面是与监管机构的接口。制造批次记录、放行测试和其他相关信息将自动与监管机构共享。将不需要监管官员访问场所进行检查。
5.及时维护：为了保持工厂的运行，需要维护几个系统。这些包括制造设备、分析仪器、环境监测系统、公用事业和能源管理系统。这些系统中的任何一个系统的意外故障都会导致昂贵的工厂关闭和生产延迟。因此，通过及时干预来维护这些系统至关重要。在智能生物工厂中，维护将是预测性和自主的。设备或仪器上的传感器将不断报告其健康指标，AI-ML模型将使用这些指标来预测故障。AI-ML模型将指导自主机器人及时进行维护，以避免系统故障。此外，填充溶剂、更换过滤器、清洁等常规维护任务将自动完成。同样，仪器的常规校准也将自动化。从上述所有进步来看，将消除计划外的停机时间。
6.动态优化的供应链：供应链管理团队的角色是确保生物制剂及时送达患者手中，药物在保质期内被使用，同时最小化库存积压。这需要整合供应链多个节点的信息，即仓库、市场需求、生产和分销，并使这些信息易于获取。在智能生物工厂中，供应链将实时适应。所有上述供应链节点的信息将实时可用。这些数据将被AI-ML模型用于预测未来需求，并实时调整上游操作的产能。原材料和药品的库存变得更精益，仓库占地面积更小，同时减少药品短缺的风险。随着供应链管理变得更加精确，药品生产将在多个地点分散进行，以更好地服务患者。
7.运营智能：在智能生物工厂中，组织中的每个功能都将通过实时提供分析的仪表板监控其运营。在大多数情况下，操作将自动化甚至自主化，因为AI-ML模型将做出决策并通过机器人执行它们。只有在例外情况下才需要人工干预，预测模型本身将提醒我们风险。人类的角色将主要局限于监控仪表板警报和在例外情况下减轻风险。
因此，智能生物工厂的七个要素将共同作用，帮助它在生物制药组织的关键绩效指标上表现出色。
每个七个要素的一个定义特征是使用AI-ML模型进行预测和自动化决策。我们希望进一步强调这些模型的作用，也称为数字孪生。数字孪生赋予了智能生物制造的“智能”。它们是利用产品生命周期和供应链生成的数据中包含的知识的主要工具。
首先，什么是数字孪生。数字孪生是物理产品、过程或系统的虚拟模型或复制品。它通过整合来自各种来源的数据，包括传感器、设备和模拟，提供物理对象或系统的全面数字表示。数字孪生可用于多种目的，包括测试、监控、预测性能和识别潜在问题或改进。它还可用于模拟场景并在物理世界中实施之前测试不同的策略。为了使智能生物工厂的愿景更加具体，特别是在使用数字孪生方面，下表提供了特定工作流程将在当前方法和智能生物制造方法之间如何变化的示例。我们还列出了这些变化影响的关键绩效指标。
3.如何实现：实现智能需要什么生物制造
实现智能生物制造将需要公司转变其组织的多个方面。为了系统地识别差距，我们将使用人员、流程和技术框架，它提供了关键考虑因素的全面视图。图11.4说明了每个方面的关键时刻素。由于这项练习的范围很广，我们将主要关注数字技术的转变。通过这样做，我们可以更深入地了解技术在智能生物制造发展中的关键作用。
3.1.人员
为确保成功的数字化转型，至关重要的是人员是过程的核心。识别正确的利益相关者，起草全面的变更管理计划，并建立数据驱动决策的文化都是必须采取的关键步骤。首先，从高级领导、信息技术（IT）、运营和质量控制等关键利益相关者那里获得支持至关重要，从一开始就吸引监管机构参与也是必要的，以避免昂贵的复杂情况。对变化的抵制是一个常见的挑战，这就是为什么提供正确的培训和支持对于确保平稳过渡至关重要。建立数据驱动决策的文化需要培养跨功能的协作心态，促进实验和持续改进，并确保数据既可访问又可操作。以人员为中心，生物制药制造的数字化转型才能真正蓬勃发展。
3.2.流程
要成功进行数字化转型，需要对商业、研发、生产和供应链运营中的众多流程进行彻底改革。为了实现这一点，绘制整个产品生命周期中的数据流至关重要。虽然研发和生产功能已经熟悉材料流动的映射，但映射数据流动同样重要，以确保向数字化的顺利过渡。工作流程将发生重大变化，特别是在数据输入模型或数字孪生并成为决策的点。这些决策或预测最初将在试点研究中手动评估，但最终必须通过将数字孪生与其物理对应物耦合来自动应用。实现涉及数字孪生的最终工作流程状态将需要行业、技术供应商和监管机构之间的合作，特别是如果模型由人工智能驱动。因此，绘制工作流程中的数据流和促进利益相关者之间的合作对于推动成功的数字化转型至关重要。
3.3.技术
推动生物制药4.0的主要颠覆性力量是技术。首先是来自其他行业的大数据分析的进步。然后是硬件方面的进步，如高通量微型实验室设备、机器人、工业物联网(IIoT)传感器、光谱探头等。现在，AI-ML的进步使我们能够利用先进硬件产生的大数据。然而，我们仍处于生物制药4.0转型的初期。要实现智能生物工厂的愿景，需要许多技术进步。我们将专注于两个方面，我们认为这将是转型中的成败因素——数字线和数字孪生。
3.3.1.建立数字线
数据不仅仅是制造过程的附带产物；它是推动创新和效率的核心资产。事实上，工业4.0范式是出于认识到大数据可以用于智能决策而诞生的。对于任何组织来说，建立数字线是实现数字化的第一步。通过捕获企业范围内的数据并促进其向上游和下游流动，数字线实现了不同部门之间的无缝通信和协作。这在制药界尤其重要，因为信息的可追溯性是关键的监管要求。因此，投资于强大的数字线不仅是一项明智的商业决策，也是在当今市场中保持合规性和竞争力的必要之举。
生物制药行业产生了大量的数据，但这些数据通常被困在孤岛中，使其变得无用。这是由于缺乏技能、专业知识和技术来利用正在产生的大量数据的潜力。此外，手动采样和整合不同数据源和格式的过程既耗时又不经济，导致错误。根据研究，目前在研发项目中令人惊讶的80%的时间都花在了数据预处理和策展上。
加剧这个问题的是，数据通常不会存储和管理在中央位置，导致同一公司内存在各种数据孤岛。这限制了合作并阻碍了数据在项目间的灵活性和可重用性。要解决这个问题，需要跨学科团队的努力进行适当的数据整合和管理。不幸的是，这个领域的成本节省和成功概率并不总是立即明显地呈现给公司的决策者，导致采用缓慢。很明显，生物制药行业需要克服这些挑战并创建强大的数字基础设施以释放其数据的全部潜力。要实现真正的数字化转型，公司必须采用以数据为中心的方法，从创建数字线开始。这条线捕获了整个产品生命周期中的关键数据，来自不同的功能和地点，实现了信息的无缝流动。这也不是单行道。数字线还向数字孪生提供数据，捕获它们的洞察力和决策。通过建立这个基础，公司可以释放其数据的全部潜力，赋予它们做出明智决策和推动创新的能力。
要建立可靠的数字线，组织中的每个成员都必须将数据质量作为首要任务。建立这样的数据驱动生态系统需要实施强大的数据治理和指导方针，如FAIR（可发现、可访问、可互操作、可重用）数据原则。数据所有权、管理和问责制的责任应该渗透到组织的织构中。定期进行审计和审查是确保网络安全、数据完整性和监管合规性所必需的。有效使用数据的基本先决条件是确保通过机器可读的标准（如格式、词汇和本体）使其可解释和情境化。大数据到智能数据的倡议就是一个很好的例子。与这些实践相结合的集中式基础设施打破了数据孤岛，促进了无缝的内部和外部通信。
上述措施的实施不仅将允许建立一个全面的企业知识库，还将促进整个产品生命周期中的跨职能协作。通过使每个人能够访问和利用数据，无论是内部还是外部利益相关者都可以更紧密、更有效地一起工作。此外，这种集中化的数据管理方法为创新的商业模式创造了激动人心的机会，在这些模式中，数据是一个关键的战略资产，它被整合到业务流程的每个方面。
3.3.2.建立数字孪生
智能制造意味着流程将变得自适应和自主。这些流程将能够监控自己的性能，并实时调整自己的行为以优化性能。要开发自适应流程，关键是构建这些流程的准确数字孪生。数字孪生应该能够（i）使用数学模型准确模拟流程的行为，（ii）根据实时数据进行的模拟来做出控制流程的决策，（iii）对物理流程采取控制行动，如调整流程参数，以及（iv）不断从数据中学习，以提高模拟和决策的准确性。需要在几个领域进行创新，以开发这样的数字孪生。在本节中，我们将详细阐述需要创新的领域以及它们的进步。
数学建模 参与生物制剂生产的物理系统是复杂的，并且有多个相互作用的组件。模拟这类系统的行为是具有挑战性的。例如，在细胞培养过程中用于生产生物制剂的细胞对50多种培养基成分、pH值、温度、通气和搅拌的存在都很敏感。要模拟细胞培养过程，必须考虑动态变化的生物、化学和物理现象。即便如此，模型可能仍然不够准确或不够快，无法部署在生产环境中。
需要创新的建模方法，将机理知识与人工智能/机器学习（AI/ML）结合起来，以克服这一挑战。AI/ML的作用是在受已知规则约束的情况下学习数据中的未知规则。因此，AI/ML模型不需要学习已知的机制，即使在训练数据集较小的情况下也能表现良好。例如，细胞的代谢过程非常了解，但代谢反应的动力学很难测量。因此，使用AI/ML方法从数据中学习代谢反应的动力学而不是代谢途径本身的方法将产生更好的结果。AI/ML模型的另一个重要作用是跨数据集进行迁移学习，因为单独的机理模型无法做到这一点。因此，跨规模和跨项目生成的数据知识可以永久使用。每次输入新数据，模型就会变得更智能，并减少后续项目所需的数据量。
虽然AI/ML模型使数据成为战略资产，但机理模型可以确保使用的数据质量良好。例如，生物系统遵循如代谢途径、质量守恒等机理规则，评估所获得数据的可行性是必要的。例如，1摩尔的葡萄糖完全转化为2摩尔的丙酮酸。然而，分析仪器在测量葡萄糖和丙酮酸的浓度时可能会引入错误，这可能导致违反上述规则。我们需要开发清理数据的方法，以最小化这类错误。这是需要机理知识和AI/ML混合模型的另一个原因。AI/ML模型无法区分准确和不准确的数据，而机理模型可以用来测试数据是否符合已知规则。同样，机理模型在解释AI/ML模型的输出时也很有用，因为AI/ML模型本质上是一个黑盒模型。此外，机理模型还使数字孪生能够超越已知的解决方案空间进行外推。它们还使我们能够增加流程知识，并在发生偏差时进行根本原因分析。
数学建模方法发展的另一个方面是充分利用所获得的数据。过程分析技术（PAT）如拉曼光谱产生信息丰富的数据，可以提高数字孪生的预测准确性。然而，尽管拉曼技术已经存在很长时间，但在生物制药中并不广泛使用，因为需要开发复杂的数学模型。因此，也需要在模型上进行创新，以解卷积PAT数据。再次，使用AI/ML快速构建模型以推断拉曼数据似乎是一个有希望的方法。
数据质量 用于训练数字孪生的数据质量与数学模型本身一样关键。如果数据不完整、未标记或不准确，数字孪生将无法准确代表物理系统。不幸的是，大多数历史数据都属于上述类别之一。此外，历史数据中的信息内容不足以训练AI/ML模型。重要的是，收集数据的过程必须是动态变化的。为此，可能需要使用数字孪生的beta版本设计实验。用于训练的数据变化越大，孪生在已知解决方案空间之外的外推能力就越强。因此，最好在流程开发的早期阶段开发数字孪生。在克隆选择、流程开发、放大和流程表征阶段迭代开发和利用数字孪生，通过保留每个阶段的知识来提高它们的准确性。
获取信息丰富的数据的另一种方式是整合来自过程分析技术的数据。例如，来自拉曼探针的数据可以提高细胞培养流程数字孪生的预测准确性。
管理软件和模型的生命周期 管理软件生命周期的关键部分包括确认和验证。虽然监管机构非常支持人工智能/机器学习（AI/ML）技术，但在良好生产规范（Good Manufacturing Practice，GMP）环境中使用基于AI/ML的模型的指南仍在讨论之中。一个合格的数字孪生意味着其预测精度如此之高，以至于任何从预测中派生的控制行动总是会导致产品质量属性和参数在可接受的标准之内。有几个方面影响数字孪生是否通过确认。首先，数据的质量极大地影响数字孪生的准确性和精度。如上所述，数据的信息内容需要高，以便数字孪生的AI/ML部分学习一系列流程行为。
虽然数据中的信息内容影响数字孪生预测的准确性，但预测的精度受到其他方面的影响，例如（i）测量数据中的不确定性，（ii）为了从机理模型中获得输出而进行的参数估计，以及（iii）在训练AI/ML模型时进行的参数估计。每一步的不确定性都应该被传递下去，以推导出输出的不确定性。因此，基于AI/ML的数字孪生的确认将取决于数据质量和用于估计预测不确定性的建模实践。
基于AI/ML的数字孪生的验证提出了一个特别的挑战，特别是如果它们正在持续地在新生成的数据上进行训练。如果数字孪生在额外的数据上重新训练，可能需要再次对其进行确认，因为这可能会改变来自模型随机元素的不确定性。然而，这是适得其反的。因此，我们需要开发方法或就验证AI/ML模型的指南达成一致，使其更快速、更简单。
在生产环境中部署 部署数字孪生的主要挑战是我们需要确保不同的系统可以相互通信和协同工作。例如，生物反应器的数字孪生应该能够接收来自在线或离线生物反应器的传感器、探针和分析仪器的数据。通常，所有生成的数据都被发送到一个中央存储库，然后从那里重新路由到数字孪生。一旦孪生接收到数据并预测出控制行动，这些决策需要被重新传递回生物反应器。通常，一个程序管理器将介于数字孪生和过程控制器之间进行此操作。实现此类通信所需的IT解决方案已经存在并已在其他行业部署。挑战主要是在生物制药行业中对这些解决方案进行回溯适配。特别是，所有软件都需要符合联邦法规第21篇第11部分的规定。
总结来说，实现智能制造需要行业、学术界、技术提供商和监管机构之间的积极合作。在其中，特别需要关注推动制造流程数字孪生的创新。
4.展望
生物制药行业正处于数字化转型的边缘。特别是，生产功能的数字化承诺将极大地影响一个组织的性能。智能制造将提高质量、生产力、速度和灵活性，最终提高患者的健康。数字化将触及智能生物工厂中产品生命周期和供应链的所有领域，以实现这些改进。要实现智能制造的愿景，需要转变一个组织的人员、流程和技术。然而，最关键的转变必须发生在技术上。这是因为智能制造中的“智能”在很大程度上依赖于开发使流程自适应所需的技术。此外，智能制造技术的两大支柱是数字主线和数字孪生，数字主线是被困在数据中的知识源泉。一旦建立，它将使我们能够通过构建数字孪生来利用这些知识。数字孪生将是决定是否实现智能制造的关键技术。行业、学术界、技术提供商和监管机构之间的合作将使我们能够推动所需的创新，并共同实现智能制造。
