2024年11月20日，Zymeworks和Jazz Pharmaceuticals联合宣布Zanidatamab获FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性（胆道癌（BTC）成人患者。Zanidatamab的获批标志着首款HER2双表位双抗获批上市。FDA此次批准Zanidatamab上市主要是基于HERIZON-BTC-01研究的积极数据，接下我们好好看看Zanidatamab的作用机制及临床数据。
Zanidatamab的MOA
根据之前Zymeworks的披露，Zanidatamab与传统的HER2单抗相比，具有更强的ADCC，CDC等活性，这主要是因为其靶向Her2的两个不同表位，因此对Her2阳性的肿瘤有更高的结合能力，同时其不同的结合表位导致抗体聚集从而增强抗体结合靶点后的内吞；在去年，Zymeworks在Nature上发文，详细披露了Zymeworks的作用机制，其两个的不同的抗原结合臂可以同时结合两个HER2上的不同的表位，而不是同一个HER2上的不同表位，该机制可以使得Zanidatamab和HER2之间交联形成高聚物，从而促进CDC相关活性。
该机制在体外也得到了验证，与单抗或者两个单抗联合相比，Zanidatamab在体外展现了更强的CDC活性。
在体内，Zanidatamab独特作用机制也使其相对于单抗或单抗联合具有更强的活性。
在临床方面，HERIZON-BTC-01临床研究是一项全球性、开放标签、单臂临床试验，共有87位既往接受过含吉西他滨方案治疗的局部晚期不可切除或转移性HER2扩增BTC患者入组。根据Jazz Pharmaceuticals在2023年ASCO数据披露，80例HER2+（IHC 2+/3+）BTC患者接受了Zanidatamab（20mg/kg，静脉注射，每2周1次）治疗，其中有33位患者达到了cORR（41.3%），中位缓解持续时间（DOR）为12.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。
当然，除了已经获批的适应症外，Zanidatamab在其它多个适应症中也展现了良好的疗效。首先是单药临床研究中，Zanidatamab在3线GEA，4线以上的多种其它肿瘤中都展现了一定的疗效。
在联合用药方面，Zanidatamab联合化疗，或者联合化疗+Tislelizumab(百济替雷利珠单抗)在1线GEA中都有良好的疗效；另外，Zanidatamab联合Palbociclib +Fulvestrant在末线HR+/HER2+ BC及联合Docetaxel在1线BC中也展现了良好的疗效。
另外，在经过HER2靶向治疗的肿瘤中，包括T-DXd，T-DM1等治疗的肿瘤中，Zanidatamab单药或者与其它药物联合也具有良好的疗效。
Zanidatamab在其它肿瘤中的疗效，详细数据
