胃癌作为一种常见的恶性肿瘤,其治疗手段和药物研发一直是医药市场的关注焦点。随着医疗技术的不断进步和人们对健康需求的日益增长,胃癌市场的治疗方法和药物研发呈现出蓬勃发展的态势。其中,CLDN18.2靶点的发现为胃癌治疗带来了新的机遇。
本文基于摩熵咨询(原药融咨询)最新权威发布的《胃癌药物市场研究专题报告》部分精彩内容,深入剖析胃癌治疗市场的最新趋势,特别聚焦于CLDN18.2靶点相关药物的研发动态,旨在为读者呈现该领域的前沿进展与广阔前景。
紧密连接蛋白(Claudin,CLDN)在邻近细胞间可形成紧密通道,调控离子、溶质等物质流通。CLDN18.2在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达,且肿瘤细胞因增殖快、易侵袭转移等特性丧失紧密连接结构,导致其表面的CLDN18.2分子表位更易暴露出来。
因此CLDN18.2在众多潜力型靶点中脱颖而出,有望成为胃癌靶向治疗理想靶点。目前,CLDN18.2可开发成多种不同类型药物,包括单抗、双抗、ADC、CAR-T,为胃癌治疗提供更多选择。
ICH是目前应用最广泛的检测手段,不同研究中CLDN18.2的表达值存在较大差异,不同种族之间阳性率差异性较高。在一项中国人群的研究中,胃印戒细胞癌CLDN18.2的阳性率高达95.2%。
(1)靶向CLDN18.2的单克隆抗体药物
Zolbetuximab(佐妥昔单抗)是全球第一个靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的IgG1单克隆抗体,其通过与肿瘤细胞表面CLDN18.2结合从而激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒性(CDC)效应诱导癌细胞死亡。
2024年3月,安斯泰来宣布其创新药物佐妥昔单抗(Zolbetuximab)获日本厚生劳动省批准,用于治疗不可切除晚期或复发性CLDN18.2阳性胃癌。目前,我国国家药监局药审中心已受理其上市申请。
据摩熵医药(原药融云)数据库显示,目前全球已进入临床阶段的重点CLDN18.2单抗产品有近20款,其中进入III期临床及以上的共有4款,包括安斯泰来的Zolbetuximab、明济生物的FG-M108、创胜集团的osemitamab、奥赛康药业的ASKB-589。;处于II期临床阶段的有再鼎医药的ZL-1211、礼新医药的LM-102。
Osemitamab (TST001) 是创盛集团自主研发的一种高亲和力的靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体,具有增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)活性,在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。
中国和美国均一直在进行Osemitamab的临床试验(TranStar101/NCT04396821, TranStar102/NCT04495296)。美国FDA已授予Osemitamab用于治疗胃癌或胃食管结合部腺癌和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。
2024年5月,创盛集团公布了Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的I/IIa期G队列研究数据。该项研究的患者未经过CLDN18.2和PD-L1 CPS表达筛选入组,研究结果显示三联疗法取得令人鼓舞的疗效,特别在CLDN18.2高/中表达的患者群体中(无论PD-L1 CPS表达水平如何)尤为显著。
ASKB589为奥赛康自主研发的靶向CLDN18.2的重组人源化单克隆抗体药物。作为第二代抗CLDN18.2人源化单克隆抗体,ASKB589在对CLDN18.2的亲和力和特异性方面显著优于第一代产品。
ASKB589全球研发现状截图来源:摩熵医药全球药物研发数据库
摩熵医药数据库显示,2023年10月,ASKB589注射液获CDE批准在中国开展III期关键性临床试验。其在II期临床试验中的优异表现,包括高的客观缓解率和疾病控制率,以及可接受的安全性和耐受性,均表明这种新疗法在治疗CLDN18.2阳性胃癌及胃食管交界处腺癌方面具有重大的临床应用价值。
(2)靶向Claudin18.2的双抗药物
双抗药物可以同时特异性结合2个抗原或抗原表位的人工抗体,已成为近几年新药研发的热点。
目前关于CLND18.2双抗的另一个靶点大多针对免疫细胞相关分子设计,旨在发挥抗肿瘤免疫作用。主要为CD3/CLDN18.2、CD47/CLDN18.2、4-1BB/Claudin18.2、PD-1/CLDN18.2这几类。
研究表明CD47-SIRPα信号轴是是癌症的先天免疫检查点,抗CD47和抗SIRPα可以阻断CD47-SIRPα抑制信号并促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。
摩熵医药数据库显示,目前已有多个CD47/CLDN18.2双抗进入临床阶段。如凡恩世生物的PT-886已进入Ⅱ期临床,宝船生物/三优生物的BC-007、康方生物的AK-132、尚健生物的SG-1906也已进入Ⅰ期临床。
(3)靶向CLDN18.2 的ADC药物
ADC药物是最近几年抗肿瘤领域非常火热的领域,由具有生物活性的细胞毒性药物和mAb通过化学键连接而成,并由mAb搭载细胞毒性药物进入特定细胞发挥肿瘤杀伤作用。
胃癌领域目前研究最多的ADC药物主要聚焦在HER2靶点上,但靶向CLDN18.2的ADC药物也在陆续进入临床阶段。
部分ADC药物由CLDN18.2单抗与单甲基澳瑞他汀E结合而成,如阿斯利康的CMG-901、百时美施贵宝/礼新医药的LM-302、石药集团的COP-102;部分ADC药物由CLDN18.2单抗与DNA拓扑异构酶抑制剂结合而成,如恒瑞医药的SHR-A1904、NBE的SOT-102等。
(4)CLDN18.2靶向的CAR-T疗法
CAR-T是通过基因工程手段,在T细胞的细胞膜上嵌合某种特定肿瘤抗原受体基因,形成修饰的T细胞,进而可特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原,并引导T细胞杀伤特定的肿瘤细胞。
Satricabtagene autoleucel是目前研发进展最快的CLND18.2靶向的CAR-T疗法,也是在胃癌领域取得较好结果的CAR-T。在中国人群中开展了Ⅰ期临床试验,中期分析结果显示,CT041治疗既往接受过治疗的CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者的耐受性良好,总体人群ORR为48.6%,DCR为73.0%;在胃癌患者中,ORR为57.1%,DCR为75.0%,6个月OS率为81.2%。
尽管胃癌治疗手段不断丰富,但晚期胃癌的整体预后仍不佳,单纯化疗效果提升进入瓶颈期,靶向药物选择有限,免疫单药在整体人群中疗效不佳,PD-1单抗联合化疗已成为一线治疗优先选择,但免疫联合策略有待进一步优化和提升。
基于已公布的临床数据,CLDN18.2有望成为胃癌的第二个精准治疗靶点,左妥昔单抗已验证其胃癌成药性,国产药物研发势头正盛。2024 CSCO胃癌指南也推荐患者在术后进行IHC检测,以评估CLDN18.2表达情况。在CLDN 18.2靶向药物获批上市后,晚期复发患者能够根据既往检测结果及时接受相应靶向治疗。一线治疗方案预计为CLDN18.2单抗联合化疗联合/不联合PD-1单抗。
目前,国内有多款药物正处于胃癌适应症的申请上市阶段,其中包括康方生物的卡度尼利单抗、阿斯利康的德曲妥珠单抗、和记黄埔医药的呋喹替尼以及安斯泰来的左妥昔单抗。这些新药为胃癌治疗带来了新的希望。
随着医学研究的深入,胃癌治疗领域正迎来一场革命。CLDN18.2靶点的发现和相关药物的研发,不仅为胃癌患者提供了新的治疗选择,也为整个医药市场注入了新的活力。从单克隆抗体到双抗药物,再到ADC药物和CAR-T疗法,多样化的治疗手段正在逐步满足胃癌患者的临床需求。尽管挑战依然存在,但未来的治疗前景无疑是光明的。我们期待这些创新药物能够早日获批上市,为胃癌患者带来更有效的治疗方案,改善他们的生存质量和预后。
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