据最新数据显示，欧美药企在2024年引进的新药分子中超30%来自于中国（图1），中国药企特别是中国的Biotech正在成为全球创新药早期研发的策源地。![]()
1月7日，美国Avenzo Therapeutics公司宣布引进映恩生物（DualityBio）的EGFR/HER3双抗ADC产品DB-1418，Avenzo公司将获得该产品在全球（除大中华区以外）的开发、生产和商业化权益。根据协议条款，映恩生物将获得5000万美元预付款，并有资格获得最高约11.5亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款。Avenzo曾于去年11月18日以5000万美元首付及7.5亿美元里程碑付款从橙帆医药引进Nectin4/Trop2双抗ADC（VBC103）（详见橙帆医药管线梳理）。自2019年Enhertu上市以来这一轮ADC风口给以映恩、宜联为代表的中国Biotech带来了巨大的出海BD机会。而随着单抗ADC靶点的“日渐枯竭”，业内已经将目光投向了双抗ADC。其中2023年12月11日，百利天恒药业子公司SystImmune和百时美施贵宝（BMS）宣布就SystImmune的HER3/EGFR双抗ADC（BL-B01D1）达成总额84亿美元的独家许可与合作协议拉开了双抗ADC BD交易的序幕。毫不夸张地说，在中国有ADC管线的公司几乎都已布局了双抗ADC产品。但双抗ADC对于靶点选择及抗体设计相较于单抗ADC有着更复杂的考量（详见如何设计双抗ADC？），料想未来双抗ADC在临床上的成功率并不会高。与此同时，双Payload ADC也已悄然进入大家的视线，成为下一代ADC的一个重要发展方向。1月8日，罗氏旗下公司中外制药（Chugai）和瑞士Araris Biotech联合宣布，两者将合作开发下一代ADC：能够递送多种Payload的ADC技术。ADC作为一种靶向的化疗药物，毫无例外在临床上会遭遇耐药的问题，而双Payload ADC就是希望通过使用两种不同的Payload，延缓甚至抑制肿瘤耐药的产生。尽管双Payload ADC为肿瘤治疗提供了新的机遇，但同时设计并生产出具有更优临床疗效的双Payload ADC也对研发人员提出了巨大的挑战。ADC经历了几十年的研发，已经产生出多种不同类型经过临床验证的Payload，包括DNA损伤剂、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂（TOPO1i)等等（图2）。![]()
从耐药机制角度看，在临床上有患者的拓扑异构酶产生突变而对TOPO1i为Payload的ADC产生耐药。而对于微管抑制剂则有药物外排泵或溶酶体的突变等机制而导致耐药。因此，选择不同MOA以及不同耐药机制的Payload可能是双Payload ADC成功的关键。目前已披露的多家公司的双Payload ADC产品在Payload选择上各有特点，但由于均处于临床前阶段而缺乏临床验证，所以很难评判其优劣（表1）（1）。此外，目前各种不同类型Payload的IC50差别较大（图3），从pM到μM,而双Payload ADC在临床上的剂量是固定的，这就要求两款不同Payload的杀伤效果比较接近才能同时发挥作用，这对药化科学家提出了很高的要求。 ![]()
另外，研究显示不同Payload在不同瘤种的药效可能差别很大（2），因此如果两个Payload能产生协同药效（Synergy）则可能是适合双Payload ADC的Payload组合，这就需要对于不同Payload在不同类型肿瘤细胞进行组合筛选而找到适合特定肿瘤类型的Payload组合。偶联工艺始终是限制ADC研发的技术瓶颈。从赖氨酸偶联到半胱氨酸偶联再到糖基定点偶联，ADC的研发历史也是偶联工艺的发展进化史。毫无疑问，双Payload ADC对偶联方法及工艺提出了更高的要求。目前已公开的双Payload的偶联方式有Mersana的Synthemer技术平台、Synaffix的糖苷链技术平台、Seagen的双Cys技术平台、阿斯利康（MedImmune）的Ab-Linker技术平台、Byondis的ByonFoLD技术平台等等（1）。值得注意的是，这些技术平台都仍处于临床前开发阶段而没有得到临床验证。DAR值的选择及其工艺的优化始终是困扰业内的一大难题。双Payload ADC需要优化两个DAR值，不仅需要更多的体外及体内生物学实验来验证，也需要更多的CMC方法的建立，其难度及成本可想而知。此外，由于Payload大多数为疏水性的，两个不同Payload及不同的DAR值将对双ayload ADC整体的理化性质产生较大影响，因此优化DAR值的另一个重要指标是优化ADC整体的纯度、稳定性及PK。综上所述，双Payload ADC要想成功的关键在于Payload的选择、偶联工艺以及DAR值的优化。值得一提的是，据2023年ESMO公布的Trop2 ADC（Trodelvy）与Nectin-4 ADC（Padcev）联合治疗mUC试验（NCT04724018）DAD（双ADC）的早期结果显示其ORR达70%（16/23），12个月PFS率为41%，12个月OS率为86%。双Payload ADC与两款单抗ADC联合治疗相比是否具有研发成本及临床效果的优势，值得进一步关注。参考文献：
1. Homogeneous multi-payload antibody–drug conjugates. Nature Chemistry; May 2024.
2. ABBV-011, A Novel, Calicheamicin-Based Antibody–Drug Conjugate, Targets SEZ6 to Eradicate Small Cell Lung Cancer Tumors. Mol Cancer Ther; June 2022.
