近日，Galectin Therapeutics公司的Galectin-3抑制剂Belapectin的18周III期临床失败。
Belapectin是Galectin Therapeutics的核心管线，此次失败的适应症为MASH 引起的肝硬化门脉高压，目前该公司除了此次失败的MASH适应症，还有一项与K药联合使用治疗癌症的II期临床。
目前公司唯一的希望寄托于36周的临床数据，不过目前看下来投资者显然并不买账，公司股价已经跌至1美元。
与之处境相似的则是另外丹麦公司Galecto Biotech，同样是Galectin-3抑制剂，Galecto此前的核心管线GB0139也在特发性肺纤维化（IPF）这一适应症上失败。
Galectin-3抑制剂的前路看上去相当暗淡。
广泛表达的靶点，不均一的靶向
半乳糖凝集素-3（Galectin-3）是一种比较特殊的β-半乳糖苷结合凝集素，它与其他半乳糖凝集素的不同之处在于其单体结构，该结构包含一个C端CRD（碳水化合物识别域）、一个中间脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸重复域和一个短的N端域。由于半乳糖凝集素可以二价或多价方式结合，因此其可例如交联细胞表面糖结合物以触发细胞信号传导事件，这使得其作用机制相当复杂，它能够与细胞膜、细胞外基质、生物液体和细胞内的大量蛋白质相互作用，参与了大量的生物学和病理学事件。
图：Galectin-3的结构和主要功能 来源：DOI: 10.1016/j.tips.2023.06.001
Galectin-3广泛分布在心、肾、肝、肺及肠道等组织器官中。它直接参与多种炎症、纤维化和恶性疾病相关过程。（如下图所示）
不过，这里同时也引来了一个问题：Galectin-3到底是疾病过程的次要参与者还是致病因素？换句话说，Galectin-3抑制剂能直接用于治疗这些疾病吗？
虽然Galecto Biotech和Galectin Therapeutics的失败为这一领域笼罩了一层阴霾，但是他们的开发方向仍然值得借鉴。目前的主要开发方向是专门针对高度保守的CRD。
Galectin-3的CRD成为靶向策略核心
Gal-3的CRD在生理上适合与天然多糖配体结合。这个CRD位于蛋白质表面，暴露于溶剂中，并含有高度极性的氨基酸。天然配体如二糖乳糖和N-乙酰乳糖胺通过它们羟基基团、Gal-3的极性氨基酸和水分子之间广泛的氢键网络以及相对较弱的范德华相互作用进行结合，因此具有较低的结合亲和力。
合成抑制剂最成功的尝试是基于用芳香取代基修饰半乳糖，以便与少数氨基酸形成新的强相互作用。
对于这些天然配体而言，含有对这些位点具有广泛相互作用的取代基的化合物有望实现更高的选择性。
在Gal-3核心结合位点中，几乎所有的强效糖基配体都靶向两个关键氨基酸残基——Arg144和Arg186。Arg144是Gal-3的独特特征，因为大多数其他凝集素在其位置有不同的残基，而Arg186在凝集素中是保守的。
在Galecto此前的管线GB0139——一种二糖Gal-3抑制剂中，装饰两个半乳糖单元的芳香取代基与这些精氨酸形成强烈的π-堆积相互作用。后续开发的GB1211则与GB0139不同，这种合成单糖抑制剂只含有一个半乳糖单元，并且只涉及Arg144的π-堆积相互作用，虽然这种抑制剂只与Arg144形成π-堆积相互作用，但它通过另一种方式（糖苷异头体取代基与蛋白质骨架形成了额外的有效相互作用）增强了与Gal-3蛋白的结合力。（如下图所示）
其实GB0139除了IPF以外，早先也开发过新冠适应症，但显然因为众所周知的原因放弃了。
而这次失败的Belapectin（GR-MD-02）是一种来源于苹果果胶的复合药物糖聚合物，主要作用是抑制Galectin-3蛋白，不过也能显著结合结合Gal-1。
实际上从早先的II期临床视角来看，用Belapectin治疗MASH本身肯定是失败的。
早先的数据显示，Belapectin在一项针对NASH、肝硬化和门静脉高压患者的II期试验中，GR-MD-02在肝静脉压力或肝纤维化参数上并未显示出显著疗效。
在这种绝境的情况下，Galectin专门找了无食管静脉曲张亚组进行事后分析，发现接受低剂量GR-MD-02治疗的患者门静脉压力降低，静脉曲张发展减少，才找到了MASH引起的肝硬化门脉高压这一适应症。现在18周数据未达终点，被寄予希望的36周数据能否挽救公司就尚未可知了。
迄今为止发现的大多数Galectin-3抑制剂都存在缺乏效力或选择性的问题，同时有些Galectin-3还显著结合Gal-1。Galectin-3的广泛分布问题也是一个挑战。胞内Gal-3通常更多地与凋亡或存活途径相关。
或许在癌症适应症上可能更加适合那些带有细胞穿透性的Galectin-3抑制剂，而胞外Galectin-3抑制剂更加适合炎症和纤维化疾病。
然而，这种胞外和胞内的区别没有想象中那么分得开，比如说GR-MD-02既在癌症中展开适应症，又在MASH相关疾病中开展适应症。
或许未来的靶向策略方向又会换到挑战N端尾巴，或者是采用抗体去靶向CRD。适应症战略或许如上海中医药大学专利申请专利CN114272382中，去治疗冠心病等心血管疾病。
参考来源：
Bouffette S, Botez I, De Ceuninck F. Targeting galectin-3 in inflammatory and fibrotic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2023 Aug;44(8):519-531. doi: 10.1016/j.tips.2023.06.001. Epub 2023 Jun 28.
https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=CN357980571&_cid=JP1-M50GNE-29245-1
